Alagilleův syndrom - Alagille syndrome

Alagilleův syndrom
Ostatní jménaAlagille – Watsonův syndrom (ALGS), jaterní duktulární hypoplázie
Autosomálně dominantní - en.svg
Alagilleův syndrom se dědí autozomálně dominantním způsobem
SpecialitaLékařská genetika, Gastroenterologie, Kardiologie

Alagilleův syndrom je genetická porucha který ovlivňuje především játra a srdce. Problémy spojené s poruchou se obvykle projeví v kojeneckém věku nebo v raném dětství. Porucha je zděděna autosomálně dominantním vzorem a odhadovaná prevalence Alagilleova syndromu je 1 na každých 100 000 živě narozených dětí. Je pojmenována po francouzském pediatrovi Daniel Alagille, který tento stav poprvé popsal v roce 1969.[1][2]

Příznaky a symptomy

Závažnost poruchy se může ve stejné rodině lišit, přičemž příznaky se pohybují od tak mírných, že zůstanou bez povšimnutí, až po závažné onemocnění srdce a / nebo jater, které vyžaduje transplantace.[3] Je to neobvyklé, ale Alagilleův syndrom může být život ohrožujícím onemocněním s mírou úmrtnosti 10%.[4] Většina úmrtí na ALGS je obvykle způsobena srdečními komplikacemi nebo chronickým selháním jater.[5][Citace je zapotřebí ]

Játra

Známky a příznaky vyplývající z poškození jater u Alagilleova syndromu mohou zahrnovat nažloutlý nádech v kůže a bělma očí (žloutenka ), svědění (svědění ), bledé stolice (acholia ), zvětšená játra (hepatomegalie), zvětšená slezina (splenomegalie) a ložiska cholesterol v kůži (xantomy ).[6] A jaterní biopsie může označovat příliš málo žlučovody (nedostatek žlučovodů) nebo v některých případech úplná absence žlučovodů (biliární atrézie ). Nedostatek žlučovodů má za následek sníženou absorpci tuku a vitamínů rozpustných v tucích (A, D, E a K), což může vést ke křivici nebo selhání prosperovat. Cirhóza a eventuální selhání jater je poměrně častá u pacientů s ALGS a 15% pacientů s těžkou formou jaterní projevy vyžadují transplantaci jater.[7] Hepatocelulární rakovina bylo hlášeno v malém počtu případů, ale je extrémně vzácné.[8]

Srdce

Fallotova tetralogie je běžná srdeční vada u pacientů s Alagilleovým syndromem.

Mezi běžné příznaky Alagilleova syndromu patří vrozené srdeční problémy od srdečních šelestů po významné strukturální abnormality, jako je Fallotova tetralogie. Plicní stenóza, převažující aorta, defekt komorového septa, a hypertrofie pravé komory jsou běžné u pacientů s Alagille. Pacienti se mohou také objevit Porucha komorového septa, Porucha síňového septa, Patent ductus arteriosus, a Koarktace aorty. Úmrtnost na Fallotova tetralogie když se neléčí, pohybuje se od 70% ve věku 10 až 95% ve věku 40 let. Kompletní chirurgická oprava však může významně zlepšit jak životnost, tak kvalitu života u pacientů s Alagilleovým syndromem.[Citace je zapotřebí ]

jiný

Mezi další projevy Alagilleova syndromu patří motýlí obratle, oftalmologie vady a odlišné struktury obličeje. The motýlí obratle lze detekovat pomocí rentgenového záření, ale z této abnormality obvykle neexistují žádné příznaky. Dalšími kostními defekty běžnými u pacientů s ALGS jsou spina bifida a fúze obratlů.[7] Většina oftalmologických vad ovlivňuje přední komora oční bulvy, počítaje v to Axenfeldova anomálie a Riegerova anomálie, ale sítnice časté jsou také pigmentové změny.[7] Tyto anomálie mohou být prospěšné při diagnostice Alagilleova syndromu. Mnoho lidí s ALGS má podobné rysy obličeje, včetně širokého, prominentního čela, hluboko posazených očí a malé špičaté brady. Zatímco tyto odlišné rysy obličeje se často vyskytují u pacientů s ALGS, tyto rysy pravděpodobně nejsou způsobeny Alagilleovým syndromem, ale jsou charakteristické pro pacienty s intrahepatální cholestatické onemocnění jater.[9] I když jsou tyto charakteristiky obličeje u pacientů s ALGS extrémně běžné, je to proto, že u mnoha pacientů dochází k extrémním jaterním komplikacím nebo selhání jater, ale není to způsobeno samotným onemocněním. The ledviny může být také ovlivněna, protože mutace v JAG1 a Zářez 2 často vedou k renální dysplázie deformovaný proximální tubuly nebo lipidóza způsobené překážkou metabolismus lipidů.[10]

Genetika

ALGS je způsoben ztrátou funkčních mutací v obou JAG1 (Jagged1) nebo Zářez 2 (Zářezový homolog 2).[11][12] U většiny lidí s ALGS dochází k genové mutaci v JAG1 gen. The JAG1 mutace je buď intragenní a nachází se na chromozóm 20p12, nebo se jedná o vymazání celého JAG1 gen.[13] Mutace v Zářez 2 je mnohem méně pravděpodobné, že způsobí Alagilleův syndrom, ale primární typ mutace způsobující ALGS Zářez 2 je missense mutace.[14] A missense mutace je bodová mutace který mění jednu nukleotid, což má za následek kodon že kódy pro špatné aminokyselina. Alagilleův syndrom se dědí v autosomálně dominantní vzor, ​​což znamená, že jedna kopie pozměněného genu je dostatečná k vyvolání poruchy. „autosomální "aspekt nemoci znamená, že genová mutace se vyskytuje u autosome, což je jeden ze 44 chromozomů v lidském těle, který není a pohlavní chromozom (chromozom X nebo Y). Ačkoli většina případů je způsobena autosomálně dominantní gen, byly hlášeny případy vzácné autozomálně recesivní verze onemocnění.[13] V autosomálně recesivním případě musí pacient s ALGS zdědit dva mutované geny: jeden od každého rodiče. Ačkoli asi 40% mutací je zděděno od postižených rodičů, většina případů je výsledkem nových získaných mutací. Jsou způsobeny faktory prostředí, které mutují jednu kopii genu.[14] Faktory prostředí, které mohou vést k genovým mutacím, mohou zahrnovat záření, jako jsou ultrafialové paprsky ze slunce, nebo chemikálie, jako je benzen, který se nachází v cigaretovém kouři.[15] Tyto případy se vyskytují u lidí bez rodinné anamnézy poruchy.[Citace je zapotřebí ]

Patofyziologie

JAG1 a Zářez 2 kódovat proteiny, které jsou pro kaskáda genové signalizace zářezu. Konkrétně JAG1 kóduje povrchově vázající ligand, který reguluje signální dráhu zářezu. Hraje klíčovou roli v buněčné signalizaci během embryonálního vývoje. Pokud je dráha narušena v důsledku mutací, dítě se nebude správně vyvíjet.[16] Alagilleův syndrom způsobuje nedostatek žlučovodů, který se vyznačuje úzkými a znetvořenými žlučovými cestami. Nedostatek žlučovodů způsobuje hromadění žluči v játrech, což má za následek jizvení jater, které brání normálním funkcím jater, jako je filtrace krve a metabolismus léků.[16]

The kaskáda genové signalizace zářezu je také důležité pro rozpoznávání buňka-buňka, který zahrnuje mechanismy regulace genů, které řídí procesy diferenciace více buněk během embryonálního a dospělého života, a je zvláště důležitý pro:[Citace je zapotřebí ]

Diagnóza

Alagilleův syndrom může být extrémně obtížné diagnostikovat. I když se lidé rodí s ALGS, je téměř vždy diagnostikována později v dětství. Diagnóza může být obtížná, protože závažnost onemocnění se u pacientů velmi liší.[17] Některé běžné klinické testy, které se provádějí za účelem diagnostiky onemocnění, zahrnují rentgenové záření obratlů, vyšetření srdce k detekci jakýchkoli vad, jako je srdeční šelest a jaterní biopsie detekovat onemocnění jater nebo jakékoli prekurzory. Pokud se u pacienta objeví více příznaků, jako je žloutenka, srdeční šelest a charakteristické rysy obličeje popsané výše (hluboko posazené oči, široké obočí atd.) je pravděpodobné, že jim bude diagnostikován Alagilleův syndrom.[17] Přesnější a konkrétnější diagnózu lze provést pomocí genetické testování. Sekvenování nové generace lze použít k detekci jednonukleotidové polymorfismy (SNP) v postiženém genu (genech). Multiplexní ligace závislé zesílení sondy (MLPA) může detekovat velké delece a / nebo inzerce a ke zlepšení přesnosti MLPA se používá komparativní genomová hybridizace na microarray. [18]

Léčba

Včasná léčba je možná, jakmile je onemocnění diagnostikováno. Léčba Alagilleova syndromu obvykle zahrnuje léky, terapie a / nebo chirurgické zákroky. Všechny léčby se snaží zlepšit žluč vylučování z jater, snižuje bolest způsobenou onemocněním a pomáhá zlepšovat výživové nedostatky.[19] Dieta může být také rozhodujícím faktorem při zlepšování kvality života při životě s ALGS.[Citace je zapotřebí ]

Léky

Ke zlepšení odtoku žluči se používá několik léků, včetně Ursodiol (Actigall nebo Urso).[19] Tyto léky se liší v míře úspěšnosti. Některé léky mohou být použity ke snížení svědění (svědění ), jako cholestyramin a rifampin. Zatímco tyto léky mohou snížit svědění, svědění se často snižuje, když se zlepšuje tok žluči pomocí Ursodiol nebo transplantace jater.[19]

Mnoho pacientů s Alagilleovým syndromem má nutriční a / nebo malabsorpce problémy, které často brání normálnímu růstu. Pacienti mají prospěch z doplňků vitaminu A, D, E a K, protože snížený tok žluči ztěžuje vstřebávání a využití těchto vitamínů. Vysokokalorická strava je velmi důležitá a často vyžaduje gastrostomie trubice k udržení vysokého kalorického příjmu.[Citace je zapotřebí ]

Chirurgická operace

Chirurgie je u závažnějších případů Alagilleova syndromu běžná, zejména u pacientů s onemocněním jater nebo v konečném stadiu selhání jater. Transplantace jater může to být buď úplná transplantace jater od zemřelého dárce orgánů, nebo částečná transplantace od žijícího dárce.[20][21] Transplantace jater mohou být u pacientů s ALGS obtížné, protože srdeční vady jsou časté společně se selháním jater a takové intenzivní operace jsou pro pacienty se srdcem nebezpečné, protože nemohou zvládnout stres z chirurgického zákroku a celkové anestezie.[Citace je zapotřebí ]

Částečné biliární odklonění bylo použito k významnému snížení svědění, žloutenka, a xanthoma způsobené špatným odtokem žluči u pacientů s nedostatkem žlučovodů. Část žluči produkovaná játry je směrována chirurgicky vytvořená stomie do plastového sáčku na dolním pravém břiše pacienta. Sáček je pravidelně vypouštěn, protože se plní žlučí. Pacienti s biliární atrézie může vyžadovat Kasai postup zlepšit odtok žluči; pozdější transplantace jater je však stále často nutná.[Citace je zapotřebí ]

Viz také

Reference

  1. ^ synd / 729 na Kdo to pojmenoval?
  2. ^ Alagille D, Odièvre M, Gautier M, Dommergues JP (leden 1975). „Jaterní duktulární hypoplázie spojená s charakteristickou facií, malformacemi obratlů, zpomaleným fyzickým, mentálním a sexuálním vývojem a srdečním šelestem“. The Journal of Pediatrics. 86 (1): 63–71. doi:10.1016 / S0022-3476 (75) 80706-2. PMID  803282.
  3. ^ "Alagilleův syndrom". Genetická domácí reference. Citováno 31. října 2016.
  4. ^ Diaz-Frias J, Kondamudi NP (2019). "Alagilleův syndrom". StatPearls. PMID  29939604. Citovat deník vyžaduje | deník = (Pomoc)
  5. ^ Kamath BM, Baker A, Houwen R, Todorova L, Kerkar N (srpen 2018). „Systematický přehled: Epidemiologie, přírodní historie a břemeno Alagilleova syndromu“. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 67 (2): 148–156. doi:10.1097 / MPG.0000000000001958. PMC  6110620. PMID  29543694.
  6. ^ „Příznaky a příčiny syndromu Alagille“. Národní institut pro diabetes a choroby trávicího ústrojí a ledvin.
  7. ^ A b C Krantz ID, Piccoli DA, Spinner NB (únor 1997). "Alagilleův syndrom". Journal of Medical Genetics. 34 (2): 152–7. doi:10,1136 / jmg.34.2.152. PMC  1050871. PMID  9039994.
  8. ^ Sijmons RH (únor 2008). „Encyklopedie familiárních poruch souvisejících s nádorem. Část I: od AIMAH po syndrom CHIME“. Dědičná rakovina v klinické praxi. 6 (1): 22–57. doi:10.1186/1897-4287-6-1-22. PMC  2735164. PMID  19706204.
  9. ^ Sokol RJ, Heubi JE, Balistreri WF (srpen 1983). „Intrahepatální„ cholestáza facie “: je specifická pro Alagilleův syndrom?“. The Journal of Pediatrics. 103 (2): 205–8. doi:10.1016 / s0022-3476 (83) 80345-x. PMID  6875709.
  10. ^ Bissonnette ML, Lane JC, Chang A (květen 2017). „Extrémní renální patologie u Alagilleova syndromu“. Zprávy o ledvinách. 2 (3): 493–497. doi:10.1016 / j.ekir.2016.11.002. PMC  5720621. PMID  29318215.
  11. ^ Oda T, Elkahloun AG, Pike BL, Okajima K, Krantz ID, Genin A a kol. (Červenec 1997). „Mutace v lidském genu Jagged1 jsou zodpovědné za Alagilleův syndrom“. Genetika přírody. 16 (3): 235–42. doi:10.1038 / ng0797-235. PMID  9207787. S2CID  5775213.
  12. ^ Kamath BM, Bauer RC, Loomes KM, Chao G, Gerfen J, Hutchinson A, et al. (Únor 2012). „Mutace NOTCH2 u Alagilleova syndromu“. Journal of Medical Genetics. 49 (2): 138–44. doi:10.1136 / jmedgenet-2011-100544. PMC  3682659. PMID  22209762.
  13. ^ A b Vajro P, Ferrante L, Paolella G (červen 2012). „Alagilleův syndrom: přehled“. Kliniky a výzkum v hepatologii a gastroenterologii. 36 (3): 275–7. doi:10.1016 / j.clinre.2012.03.019. PMID  22521120.
  14. ^ A b Gilbert MA, Spinner NB (2018). „Alagilleův syndrom“. Kliniky jaterních chorob. Springer. 22 (4): 33–48. doi:10.1016 / j.cld.2018.06.001. PMID  30266153.
  15. ^ „Co je to genová mutace a jak k mutacím dochází?“. Americká národní lékařská knihovna.
  16. ^ A b "Alagilleův syndrom". Genetická domácí reference. Citováno 2016-12-23.
  17. ^ A b "Alagilleův syndrom - diagnostika a léčba". Bostonská dětská nemocnice.
  18. ^ Ohashi K, Togawa T, Sugiura T, Ito K, Endo T, Aoyama K a kol. (Listopad 2017). „Kombinovanými genetickými analýzami lze dosáhnout účinných diagnostických výnosů u subjektů s Alagilleovým syndromem a neúplným Alagilleovým syndromem“. Acta Paediatrica. 106 (11): 1817–1824. doi:10.1111 / apa.13981. PMID  28695677. S2CID  24604635.
  19. ^ A b C "Chirurgické oddělení - Alagilleův syndrom". chirurgie.ucsf.edu. Citováno 2019-10-08.
  20. ^ Doria C (2016). Doria C (ed.). Současná transplantace jater: Úspěšný program transplantace jater. ISBN  9783319055435. OCLC  1111825084.
  21. ^ „Požadavky a hodnocení dárce - transplantace živé jater“. Lahey Hospital & Medical Center, Burlington & Peabody. Citováno 2019-10-08.

externí odkazy

Klasifikace
Externí zdroje

Tento článek včlení public domain text z Americká národní lékařská knihovna