Neuregulin 3 - Neuregulin 3 - Wikipedia

Stimulant viz NRG-3.
NRG3
Identifikátory
AliasyNRG3, HRG3, pro-neuregulin 3
Externí IDOMIM: 605533 MGI: 1097165 HomoloGene: 32051 Genové karty: NRG3
Umístění genu (člověk)
Chromozom 10 (lidský)
Chr.Chromozom 10 (lidský)[1]
Chromozom 10 (lidský)
Genomic location for NRG3
Genomic location for NRG3
Kapela10q23.1Start81,875,194 bp[1]
Konec82,987,179 bp[1]
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

10718

18183

Ensembl

ENSG00000185737

ENSMUSG00000041014

UniProt

P56975

O35181

RefSeq (mRNA)

NM_001190187
NM_001190188
NM_008734

RefSeq (protein)

NP_001177116
NP_001177117
NP_032760

Místo (UCSC)Chr 10: 81,88 - 82,99 MbChr 14: 38,37 - 39,47 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš
Terciární struktura NRG3

Neuregulin 3 také známý jako NRG3 je nervově obohacený člen neuregulin protein rodina, která je u lidí kódována NRG3 gen.[5][6] The NRG jsou skupinou signálních proteinů součástí nadrodiny epidermálního růstového faktoru; EGF jako růstový faktor polypeptidů. Tyto skupiny proteinů mají „doménu podobnou EGF“, která se skládá ze šesti cysteinových zbytků a tří disulfidových můstků předpovězených konsenzuální sekvencí cysteinových zbytků.[7]

Neureguliny jsou rozmanitá rodina proteinů vytvořených alternativním sestřihem z jediného genu, hrají klíčovou roli při regulaci růstu a diferenciace epiteliálních, gliových a svalových buněk. Tyto skupiny proteinů také pomáhají buněčným buněčným asociacím v prsou, srdci a kosterních svalech.[6][8] Byly identifikovány čtyři různé druhy neuregulinových genů, jmenovitě; NRG1 NRG2 NRG3 a NRG4. I když byly izoformy NRG1 rozsáhle studovány, o ostatních genech rodiny je k dispozici jen málo informací. NRG se váže na ERBB3 a ERBB4 receptory tyrosinkinázy,[6] oni pak tvoří homodimers nebo heterodimers, často sestávat z ERBB2; o kterém se předpokládá, že funguje jako koreceptor, protože nebylo pozorováno, že by se váže na nějaký ligand.[9][10] NRG se váží na receptory ERBB a podporují je fosforylace specifických tyrosinových zbytků na C-terminálním spoji receptoru a interakcí intracelulárních signálních proteinů.[11]

NRG také hrají významnou roli při vývoji udržování a opravy nervového systému, je to proto, že NRG1, NRG2 a NRG3 jsou široce exprimovány v centrálním nervovém systému a také v čichovém systému.[11] Studie zjistily, že u myší je NRG3 omezen na vyvíjející se centrální nervový systém i na dospělou formu,[6] předchozí studie také zdůrazňují role NRG1, ERBB2 a ERBB4 při vývoji srdce. Bylo pozorováno, že myši s nedostatkem ERBB2, ERBB4 nebo NRG1 umírají ve stadiu embryogeneze po ukončení vývoje myokardiálních trabekul v komoře. Tyto výsledky potvrzují, že exprese NRG1 v endokardu je významným ligandem potřebným k aktivaci exprese ERBB2 a ERBB4 v myokardu[6]

Funkce

Neureguliny jsou ligandy receptorů rodiny ERBB, zatímco NRG1 a NRG2 jsou schopné se vázat a aktivovat jak ERBB3, tak ERBB4, vazba NRG3 stimuluje fosforylaci tyrosinu a může se vázat pouze na extracelulární doménu tyrosinkinázy ERBB4 receptoru, ale ne na ostatní členy receptorů rodiny ERBB; ERBB2 a ERBB3.[6]

NRG1 hraje klíčovou roli ve vývoji embryonální mozkové kůry, když řídí migraci a sekvenování kortikální buňky.[12] Na rozdíl od NRG1 existují omezené informace o sestřihu pre-mRNA genu NRG3 spolu s jeho transkripčním profilem a funkcí v mozku.[6] Nedávný objev hFBNRG3 (lidský mozek plodu NRG3; DQ857894), který je alternativní klonovanou izoformou NRG3 z mozku lidského plodu, podporuje přežití oligodendrocytů pomocí dráhy ERBB4 / PI3K / AKT1 a také[13] a také se podílí na signalizaci NRG3-ERBB4 v neurodevelopmentu a funkcích mozku.[14]

I když to studie odhalily NRG1 a NRG3 jsou paralogy, je EGF doména NRG3 identická pouze s 31% NRG1. N-koncová doména NRG3 se podobá doméně faktoru odvozeného od senzorického a motorického neuronu; SMDF[15] protože chybí domény podobné Ig a Kringle, které jsou připisovány mnoha izomerům NRG1. Studie profilu hydropatie ukázaly, že NRG3 postrádá hydrofobní N-koncovou signální sekvenci běžnou v secernovaných proteinech, ale obsahuje oblast nepolárních nebo nenabitých aminokyselin v poloze (W66 – V91).[6] Aminokyselinová oblast nalezená v SMDF je podobná tomuto nepolárnímu místu NRG3 a bylo navrženo, aby fungovala jako vnitřní, neštěpená signální sekvence, která funguje jako translokační činidlo přes membránu endoplazmatického retikula.[15]

Klinický význam

Nedávné lidské genetické studie odhalily gen neuregulin 3 (NRG3) jako potenciální rizikový gen zodpovědný za různé druhy neuro-vývojových poruch, které vedou k schizofrenii, zpomalenému vývoji, poruchám pozornosti a bipolárním poruchám, když se v genu vyskytnou strukturální a genetické variace[16]

A co je nejdůležitější, varianty NRG3 gen byly spojeny s náchylností k schizofrenie.[17] Bylo hlášeno zvýšení modelů NRG3 specifických pro Isoform zapojených do schizofrenie a bylo pozorováno, že mají interakci s rs10748842; riziko NRG3 polymorfismus, což naznačuje, že transkripční dysregulace NRG3 je mechanismem molekulárního rizika.[18]

Tyto izoformy byly také spojeny Hirschsprungova choroba.[19]

Schizofrenie

Několik genů v signální dráze NRG-ERBB bylo zahrnuto do genetické predispozice k schizofrenii, Neuregulin 3 (NRG3) kóduje protein podobný svému paralogu NRG1 a oba hrají důležitou roli ve vývoji nervového systému. Jak bylo pozorováno u jiných patologií, jako je autismus a schizofrenie, několik členů kterékoli dané rodiny proteinů má vysokou šanci na asociaci se stejným fenotypem, jednotlivě nebo společně.[20][21]

Nedávná studie časové, diagnostické a tkáňově specifické modulace exprese izoformy NRG3 ve vývoji lidského mozku využila použití qRT-PCR ; kvantitativní polymerázová řetězová reakce ke kvantifikaci 4 tříd NRG3 v lidské postmortální dorsolaterální prefrontální kůře od 286 normálních a postižených (bipolární nebo extrémní depresivní porucha) kandidátů ve věkovém rozmezí 14 týdnů až 85 let.[18] Výzkumy zjistily, že každá ze 4 izoformních tříd (I-IV) NRG3 vykazovala jedinečné trajektorie exprese napříč vývojem a stárnutím lidského neopallia.

  • NRG3 třída I byla zvýšena u bipolární a závažné depresivní poruchy, v souladu s pozorováním u schizofrenie.
  • NRG3 třída II byla zvýšena u bipolární poruchy a třída III byla zvýšena v případech závažné deprese.
  • NRG3 třídy I, II a IV se aktivně účastnili vývojových stádií,
  • Genotyp rizika rs10748842 předpovídal zvýšenou expresi třídy II a III, v souladu s předchozími zprávami v mozku, s analýzami specifickými pro tkáně, které naznačují, že třídy II a III jsou mozkové specifické izoformy NRG3.[18]

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000185737 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000041014 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ „Entrez Gene: NRG3 neuregulin 3“.
  6. ^ A b C d E F G h Zhang D, Sliwkowski MX, Mark M, Frantz G, Akita R, Sun Y, Hillan K, Crowley C, Brush J, Godowski PJ (září 1997). „Neuregulin-3 (NRG3): nový protein obohacený o nervovou tkáň, který váže a aktivuje ErbB4“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 94 (18): 9562–7. Bibcode:1997PNAS ... 94.9562Z. doi:10.1073 / pnas.94.18.9562. PMC  23218. PMID  9275162.
  7. ^ Murphy S, Krainock R, Tham M (únor 2002). "Signalizace neuregulinu prostřednictvím sestav receptoru erbB v nervovém systému". Molekulární neurobiologie. 25 (1): 67–77. doi:10,1385 / min: 25: 1: 067. PMID  11890458. S2CID  2092870.
  8. ^ Falls DL (březen 2003). "Neureguliny: funkce, formy a signalizační strategie". Experimentální výzkum buněk. 284 (1): 14–30. doi:10.1016 / s0014-4827 (02) 00102-7. PMID  12648463.
  9. ^ Olayioye MA, Neve RM, Lane HA, Hynes NE (červenec 2000). „Signální síť ErbB: heterodimerizace receptoru ve vývoji a rakovině“. Časopis EMBO. 19 (13): 3159–67. doi:10.1093 / emboj / 19.13.3159. PMC  313958. PMID  10880430.
  10. ^ Lefkowitz RJ (září 1975). „Identifikace beta-adrenergních receptorů spojených s adenylátcyklázou s radioaktivně značenými beta-adrenergními antagonisty“. Biochemická farmakologie. 24 (18): 1651–8. doi:10.1016/0006-2952(75)90001-5. PMID  11.
  11. ^ A b Mautino B, Dalla Costa L, Gambarotta G, Perroteau I, Fasolo A, Dati C (květen 2004). "Bioaktivní rekombinantní neuregulin-1, -2 a -3 exprimovaný v Escherichia coli". Exprese a čištění proteinů. 35 (1): 25–31. doi:10.1016 / j.pep.2003.12.012. PMID  15039062.
  12. ^ Schmid RS, McGrath B, Berechid BE, Boyles B, Marchionni M, Sestan N, Anton ES (duben 2003). „Signalizace Neuregulin 1-erbB2 je nutná pro vytvoření radiální glie a jejich transformaci na astrocyty v mozkové kůře“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 100 (7): 4251–6. Bibcode:2003PNAS..100.4251S. doi:10.1073 / pnas.0630496100. PMC  153079. PMID  12649319.
  13. ^ Carteron C, Ferrer-Montiel A, Cabedo H (březen 2006). „Charakterizace nervově specifické sestřihové formy genu lidského neuregulinu 3 podílejícího se na přežití oligodendrocytů“. Journal of Cell Science. 119 (Pt 5): 898–909. doi:10.1242 / jcs.02799. PMID  16478787.
  14. ^ Kao WT, Wang Y, Kleinman JE, Lipska BK, Hyde TM, Weinberger DR, Law AJ (srpen 2010). „Společná genetická variace v Neuregulin 3 (NRG3) ovlivňuje riziko schizofrenie a ovlivňuje expresi NRG3 v lidském mozku“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 107 (35): 15619–24. Bibcode:2010PNAS..10715619K. doi:10.1073 / pnas.1005410107. PMC  2932571. PMID  20713722.
  15. ^ A b Ho WH, Armanini MP, Nuijens A, Phillips HS, Osheroff PL (červen 1995). „Faktor odvozený od senzorických a motorických neuronů. Nová heregulinová varianta vysoce exprimovaná v senzorických a motorických neuronech“. The Journal of Biological Chemistry. 270 (24): 14523–32. doi:10.1074 / jbc.270.24.14523. PMID  7782315.
  16. ^ Meier S, Strohmaier J, Breuer R, Mattheisen M, Degenhardt F, Mühleisen TW, Schulze TG, Nöthen MM, Cichon S, Rietschel M, Wüst S (duben 2013). „Neuregulin 3 je spojen s deficitem pozornosti u schizofrenie a bipolární poruchy“. International Journal of Neuropsychopharmacology. 16 (3): 549–56. doi:10.1017 / s1461145712000697. PMID  22831755.
  17. ^ Chen PL, Avramopoulos D, Lasseter VK, McGrath JA, Fallin MD, Liang KY, Nestadt G, Feng N, Steel G, Cutting AS, Wolyniec P, Pulver AE, Valle D (leden 2009). „Jemné mapování na chromozomu 10q22-q23 implikuje Neuregulin 3 při schizofrenii“. American Journal of Human Genetics. 84 (1): 21–34. doi:10.1016 / j.ajhg.2008.12.005. PMC  2668048. PMID  19118813. Shrnutí ležel – The Johns Hopkins News-Letter.
  18. ^ A b C Paterson C, Wang Y, Hyde TM, Weinberger DR, Kleinman JE, Law AJ (březen 2017). „Časová, diagnostická a tkáňově specifická regulace exprese izoformy NRG3 při vývoji lidského mozku a afektivních poruchách“. American Journal of Psychiatry. 174 (3): 256–265. doi:10.1176 / appi.ajp.2016.16060721. PMC  5892449. PMID  27771971.
  19. ^ Yang J, Duan S, Zhong R, Yin J, Pu J, Ke J, Lu X, Zou L, Zhang H, Zhu Z, Wang D, Xiao H, Guo A, Xia J, Miao X, Tang S, Wang G (Červen 2013). "Exome sekvenování identifikovalo NRG3 jako nový citlivý gen Hirschsprungovy choroby v čínské populaci". Molekulární neurobiologie. 47 (3): 957–66. doi:10.1007 / s12035-012-8392-4. PMID  23315268. S2CID  16842806.
  20. ^ Kooy RF (2010-07-14). „Fakulta hodnocení 1000 pro funkční dopad globální variace počtu vzácných kopií u poruch autistického spektra“. doi:10.3410 / f.3862963.3600063. Citovat deník vyžaduje | deník = (Pomoc)
  21. ^ Avramopoulos D (březen 2018). „Neuregulin 3 a jeho role v riziku a prezentaci schizofrenie“. American Journal of Medical Genetics. Část B, Neuropsychiatrická genetika. 177 (2): 257–266. doi:10,1002 / ajmg.b.32552. PMC  5735014. PMID  28556469.

Další čtení