Neuregulin 3 - Neuregulin 3 - Wikipedia

Neuregulin 3 také známý jako NRG3 je nervově obohacený člen neuregulin protein rodina, která je u lidí kódována NRG3 gen.[5][6] The NRG jsou skupinou signálních proteinů součástí nadrodiny epidermálního růstového faktoru; EGF jako růstový faktor polypeptidů. Tyto skupiny proteinů mají „doménu podobnou EGF“, která se skládá ze šesti cysteinových zbytků a tří disulfidových můstků předpovězených konsenzuální sekvencí cysteinových zbytků.[7]
Neureguliny jsou rozmanitá rodina proteinů vytvořených alternativním sestřihem z jediného genu, hrají klíčovou roli při regulaci růstu a diferenciace epiteliálních, gliových a svalových buněk. Tyto skupiny proteinů také pomáhají buněčným buněčným asociacím v prsou, srdci a kosterních svalech.[6][8] Byly identifikovány čtyři různé druhy neuregulinových genů, jmenovitě; NRG1 NRG2 NRG3 a NRG4. I když byly izoformy NRG1 rozsáhle studovány, o ostatních genech rodiny je k dispozici jen málo informací. NRG se váže na ERBB3 a ERBB4 receptory tyrosinkinázy,[6] oni pak tvoří homodimers nebo heterodimers, často sestávat z ERBB2; o kterém se předpokládá, že funguje jako koreceptor, protože nebylo pozorováno, že by se váže na nějaký ligand.[9][10] NRG se váží na receptory ERBB a podporují je fosforylace specifických tyrosinových zbytků na C-terminálním spoji receptoru a interakcí intracelulárních signálních proteinů.[11]
NRG také hrají významnou roli při vývoji udržování a opravy nervového systému, je to proto, že NRG1, NRG2 a NRG3 jsou široce exprimovány v centrálním nervovém systému a také v čichovém systému.[11] Studie zjistily, že u myší je NRG3 omezen na vyvíjející se centrální nervový systém i na dospělou formu,[6] předchozí studie také zdůrazňují role NRG1, ERBB2 a ERBB4 při vývoji srdce. Bylo pozorováno, že myši s nedostatkem ERBB2, ERBB4 nebo NRG1 umírají ve stadiu embryogeneze po ukončení vývoje myokardiálních trabekul v komoře. Tyto výsledky potvrzují, že exprese NRG1 v endokardu je významným ligandem potřebným k aktivaci exprese ERBB2 a ERBB4 v myokardu[6]
Funkce
Neureguliny jsou ligandy receptorů rodiny ERBB, zatímco NRG1 a NRG2 jsou schopné se vázat a aktivovat jak ERBB3, tak ERBB4, vazba NRG3 stimuluje fosforylaci tyrosinu a může se vázat pouze na extracelulární doménu tyrosinkinázy ERBB4 receptoru, ale ne na ostatní členy receptorů rodiny ERBB; ERBB2 a ERBB3.[6]
NRG1 hraje klíčovou roli ve vývoji embryonální mozkové kůry, když řídí migraci a sekvenování kortikální buňky.[12] Na rozdíl od NRG1 existují omezené informace o sestřihu pre-mRNA genu NRG3 spolu s jeho transkripčním profilem a funkcí v mozku.[6] Nedávný objev hFBNRG3 (lidský mozek plodu NRG3; DQ857894), který je alternativní klonovanou izoformou NRG3 z mozku lidského plodu, podporuje přežití oligodendrocytů pomocí dráhy ERBB4 / PI3K / AKT1 a také[13] a také se podílí na signalizaci NRG3-ERBB4 v neurodevelopmentu a funkcích mozku.[14]
I když to studie odhalily NRG1 a NRG3 jsou paralogy, je EGF doména NRG3 identická pouze s 31% NRG1. N-koncová doména NRG3 se podobá doméně faktoru odvozeného od senzorického a motorického neuronu; SMDF[15] protože chybí domény podobné Ig a Kringle, které jsou připisovány mnoha izomerům NRG1. Studie profilu hydropatie ukázaly, že NRG3 postrádá hydrofobní N-koncovou signální sekvenci běžnou v secernovaných proteinech, ale obsahuje oblast nepolárních nebo nenabitých aminokyselin v poloze (W66 – V91).[6] Aminokyselinová oblast nalezená v SMDF je podobná tomuto nepolárnímu místu NRG3 a bylo navrženo, aby fungovala jako vnitřní, neštěpená signální sekvence, která funguje jako translokační činidlo přes membránu endoplazmatického retikula.[15]
Klinický význam
Nedávné lidské genetické studie odhalily gen neuregulin 3 (NRG3) jako potenciální rizikový gen zodpovědný za různé druhy neuro-vývojových poruch, které vedou k schizofrenii, zpomalenému vývoji, poruchám pozornosti a bipolárním poruchám, když se v genu vyskytnou strukturální a genetické variace[16]
A co je nejdůležitější, varianty NRG3 gen byly spojeny s náchylností k schizofrenie.[17] Bylo hlášeno zvýšení modelů NRG3 specifických pro Isoform zapojených do schizofrenie a bylo pozorováno, že mají interakci s rs10748842; riziko NRG3 polymorfismus, což naznačuje, že transkripční dysregulace NRG3 je mechanismem molekulárního rizika.[18]
Tyto izoformy byly také spojeny Hirschsprungova choroba.[19]
Schizofrenie
Několik genů v signální dráze NRG-ERBB bylo zahrnuto do genetické predispozice k schizofrenii, Neuregulin 3 (NRG3) kóduje protein podobný svému paralogu NRG1 a oba hrají důležitou roli ve vývoji nervového systému. Jak bylo pozorováno u jiných patologií, jako je autismus a schizofrenie, několik členů kterékoli dané rodiny proteinů má vysokou šanci na asociaci se stejným fenotypem, jednotlivě nebo společně.[20][21]
Nedávná studie časové, diagnostické a tkáňově specifické modulace exprese izoformy NRG3 ve vývoji lidského mozku využila použití qRT-PCR ; kvantitativní polymerázová řetězová reakce ke kvantifikaci 4 tříd NRG3 v lidské postmortální dorsolaterální prefrontální kůře od 286 normálních a postižených (bipolární nebo extrémní depresivní porucha) kandidátů ve věkovém rozmezí 14 týdnů až 85 let.[18] Výzkumy zjistily, že každá ze 4 izoformních tříd (I-IV) NRG3 vykazovala jedinečné trajektorie exprese napříč vývojem a stárnutím lidského neopallia.
- NRG3 třída I byla zvýšena u bipolární a závažné depresivní poruchy, v souladu s pozorováním u schizofrenie.
- NRG3 třída II byla zvýšena u bipolární poruchy a třída III byla zvýšena v případech závažné deprese.
- NRG3 třídy I, II a IV se aktivně účastnili vývojových stádií,
- Genotyp rizika rs10748842 předpovídal zvýšenou expresi třídy II a III, v souladu s předchozími zprávami v mozku, s analýzami specifickými pro tkáně, které naznačují, že třídy II a III jsou mozkové specifické izoformy NRG3.[18]
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000185737 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000041014 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Entrez Gene: NRG3 neuregulin 3“.
- ^ A b C d E F G h Zhang D, Sliwkowski MX, Mark M, Frantz G, Akita R, Sun Y, Hillan K, Crowley C, Brush J, Godowski PJ (září 1997). „Neuregulin-3 (NRG3): nový protein obohacený o nervovou tkáň, který váže a aktivuje ErbB4“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 94 (18): 9562–7. Bibcode:1997PNAS ... 94.9562Z. doi:10.1073 / pnas.94.18.9562. PMC 23218. PMID 9275162.
- ^ Murphy S, Krainock R, Tham M (únor 2002). "Signalizace neuregulinu prostřednictvím sestav receptoru erbB v nervovém systému". Molekulární neurobiologie. 25 (1): 67–77. doi:10,1385 / min: 25: 1: 067. PMID 11890458. S2CID 2092870.
- ^ Falls DL (březen 2003). "Neureguliny: funkce, formy a signalizační strategie". Experimentální výzkum buněk. 284 (1): 14–30. doi:10.1016 / s0014-4827 (02) 00102-7. PMID 12648463.
- ^ Olayioye MA, Neve RM, Lane HA, Hynes NE (červenec 2000). „Signální síť ErbB: heterodimerizace receptoru ve vývoji a rakovině“. Časopis EMBO. 19 (13): 3159–67. doi:10.1093 / emboj / 19.13.3159. PMC 313958. PMID 10880430.
- ^ Lefkowitz RJ (září 1975). „Identifikace beta-adrenergních receptorů spojených s adenylátcyklázou s radioaktivně značenými beta-adrenergními antagonisty“. Biochemická farmakologie. 24 (18): 1651–8. doi:10.1016/0006-2952(75)90001-5. PMID 11.
- ^ A b Mautino B, Dalla Costa L, Gambarotta G, Perroteau I, Fasolo A, Dati C (květen 2004). "Bioaktivní rekombinantní neuregulin-1, -2 a -3 exprimovaný v Escherichia coli". Exprese a čištění proteinů. 35 (1): 25–31. doi:10.1016 / j.pep.2003.12.012. PMID 15039062.
- ^ Schmid RS, McGrath B, Berechid BE, Boyles B, Marchionni M, Sestan N, Anton ES (duben 2003). „Signalizace Neuregulin 1-erbB2 je nutná pro vytvoření radiální glie a jejich transformaci na astrocyty v mozkové kůře“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 100 (7): 4251–6. Bibcode:2003PNAS..100.4251S. doi:10.1073 / pnas.0630496100. PMC 153079. PMID 12649319.
- ^ Carteron C, Ferrer-Montiel A, Cabedo H (březen 2006). „Charakterizace nervově specifické sestřihové formy genu lidského neuregulinu 3 podílejícího se na přežití oligodendrocytů“. Journal of Cell Science. 119 (Pt 5): 898–909. doi:10.1242 / jcs.02799. PMID 16478787.
- ^ Kao WT, Wang Y, Kleinman JE, Lipska BK, Hyde TM, Weinberger DR, Law AJ (srpen 2010). „Společná genetická variace v Neuregulin 3 (NRG3) ovlivňuje riziko schizofrenie a ovlivňuje expresi NRG3 v lidském mozku“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 107 (35): 15619–24. Bibcode:2010PNAS..10715619K. doi:10.1073 / pnas.1005410107. PMC 2932571. PMID 20713722.
- ^ A b Ho WH, Armanini MP, Nuijens A, Phillips HS, Osheroff PL (červen 1995). „Faktor odvozený od senzorických a motorických neuronů. Nová heregulinová varianta vysoce exprimovaná v senzorických a motorických neuronech“. The Journal of Biological Chemistry. 270 (24): 14523–32. doi:10.1074 / jbc.270.24.14523. PMID 7782315.
- ^ Meier S, Strohmaier J, Breuer R, Mattheisen M, Degenhardt F, Mühleisen TW, Schulze TG, Nöthen MM, Cichon S, Rietschel M, Wüst S (duben 2013). „Neuregulin 3 je spojen s deficitem pozornosti u schizofrenie a bipolární poruchy“. International Journal of Neuropsychopharmacology. 16 (3): 549–56. doi:10.1017 / s1461145712000697. PMID 22831755.
- ^ Chen PL, Avramopoulos D, Lasseter VK, McGrath JA, Fallin MD, Liang KY, Nestadt G, Feng N, Steel G, Cutting AS, Wolyniec P, Pulver AE, Valle D (leden 2009). „Jemné mapování na chromozomu 10q22-q23 implikuje Neuregulin 3 při schizofrenii“. American Journal of Human Genetics. 84 (1): 21–34. doi:10.1016 / j.ajhg.2008.12.005. PMC 2668048. PMID 19118813. Shrnutí ležel – The Johns Hopkins News-Letter.
- ^ A b C Paterson C, Wang Y, Hyde TM, Weinberger DR, Kleinman JE, Law AJ (březen 2017). „Časová, diagnostická a tkáňově specifická regulace exprese izoformy NRG3 při vývoji lidského mozku a afektivních poruchách“. American Journal of Psychiatry. 174 (3): 256–265. doi:10.1176 / appi.ajp.2016.16060721. PMC 5892449. PMID 27771971.
- ^ Yang J, Duan S, Zhong R, Yin J, Pu J, Ke J, Lu X, Zou L, Zhang H, Zhu Z, Wang D, Xiao H, Guo A, Xia J, Miao X, Tang S, Wang G (Červen 2013). "Exome sekvenování identifikovalo NRG3 jako nový citlivý gen Hirschsprungovy choroby v čínské populaci". Molekulární neurobiologie. 47 (3): 957–66. doi:10.1007 / s12035-012-8392-4. PMID 23315268. S2CID 16842806.
- ^ Kooy RF (2010-07-14). „Fakulta hodnocení 1000 pro funkční dopad globální variace počtu vzácných kopií u poruch autistického spektra“. doi:10.3410 / f.3862963.3600063. Citovat deník vyžaduje
| deník =
(Pomoc) - ^ Avramopoulos D (březen 2018). „Neuregulin 3 a jeho role v riziku a prezentaci schizofrenie“. American Journal of Medical Genetics. Část B, Neuropsychiatrická genetika. 177 (2): 257–266. doi:10,1002 / ajmg.b.32552. PMC 5735014. PMID 28556469.
Další čtení
- Benzel I, Bansal A, Browning BL, Galwey NW, Maycox PR, McGinnis R, Smart D, St Clair D, Yates P, Purvis I (červen 2007). „Interakce mezi geny v signalizační síti ErbB-Neuregulin jsou spojeny se zvýšenou náchylností k schizofrenii“. Behaviorální a mozkové funkce. 3 (1): 31. doi:10.1186/1744-9081-3-31. PMC 1934910. PMID 17598910.
- Iijima M, Tomita M, Morozumi S, Kawagashira Y, Nakamura T, Koike H, Katsuno M, Hattori N, Tanaka F, Yamamoto M, Sobue G (říjen 2009). „Jednonukleotidový polymorfismus TAG-1 ovlivňuje odezvu IVIg japonských pacientů s CIDP“. Neurologie. 73 (17): 1348–52. doi:10.1212 / WNL.0b013e3181bd1139. PMID 19776380. S2CID 207116106.
- Shrestha S, Irvin MR, Taylor KD, Wiener HW, Pajewski NM, Haritunians T, Delaney JA, Schambelan M, Polak JF, Arnett DK, Chen YD, Grunfeld C (únor 2010). „Genomová asociační studie karotické aterosklerózy u mužů infikovaných HIV“. AIDS. 24 (4): 583–92. doi:10.1097 / QAD.0b013e3283353c9e. PMC 3072760. PMID 20009918.
- Uhl GR, Liu QR, Drgon T, Johnson C, Walther D, Rose JE, David SP, Niaura R, Lerman C (červen 2008). „Molekulární genetika úspěšného odvykání kouření: výsledky konvergenční asociační studie v rámci celého genomu“. Archiv obecné psychiatrie. 65 (6): 683–93. doi:10.1001 / archpsyc.65.6.683. PMC 2430596. PMID 18519826.
- Kimura K, Wakamatsu A, Suzuki Y, Ota T, Nishikawa T, Yamashita R, Yamamoto J, Sekine M, Tsuritani K, Wakaguri H, Ishii S, Sugiyama T, Saito K, Isono Y, Irie R, Kushida N, Yoneyama T , Otsuka R, Kanda K, Yokoi T, Kondo H, Wagatsuma M, Murakawa K, Ishida S, Ishibashi T, Takahashi-Fujii A, Tanase T, Nagai K, Kikuchi H, Nakai K, Isogai T, Sugano S (leden 2006 ). „Diverzifikace transkripční modulace: rozsáhlá identifikace a charakterizace domnělých alternativních promotorů lidských genů“. Výzkum genomu. 16 (1): 55–65. doi:10,1101 / gr. 4039406. PMC 1356129. PMID 16344560.
- Gizatullin RZ, Muravenko OV, Al-Amin AN, Wang F, Protopopov AI, Kashuba VI, Zelenin AV, Zabarovsky ER (2000). "Lidský NRG3 gen Mapa pozice 10q22-q23". Chromozomový výzkum. 8 (6): 560. doi:10.1023 / A: 1009232025144. PMID 11032326. S2CID 33340207.
- Panchal H, Wansbury O, Parry S, Ashworth A, Howard B (září 2007). „Neuregulin3 mění osud buněk v epidermis a mléčné žláze“. BMC vývojová biologie. 7: 105. doi:10.1186 / 1471-213X-7-105. PMC 2110892. PMID 17880691.
- Wang YC, Chen JY, Chen ML, Chen CH, Lai IC, Chen TT, Hong CJ, Tsai SJ, Liou YJ (prosinec 2008). „Neuregulin 3 genetické variace a náchylnost k schizofrenii v čínské populaci“. Biologická psychiatrie. 64 (12): 1093–6. doi:10.1016 / j.biopsych.2008.07.012. PMID 18708184. S2CID 24914991.
- Révillion F, Lhotellier V, Hornez L, Bonneterre J, Peyrat JP (leden 2008). „ErbB / HER ligandy u lidské rakoviny prsu a vztahy s jejich receptory, bio-patologické rysy a prognóza“. Annals of Oncology. 19 (1): 73–80. doi:10.1093 / annonc / mdm431. PMID 17962208.
- Carteron C, Ferrer-Montiel A, Cabedo H (březen 2006). „Charakterizace nervově specifické sestřihové formy genu lidského neuregulinu 3 podílejícího se na přežití oligodendrocytů“. Journal of Cell Science. 119 (Pt 5): 898–909. doi:10.1242 / jcs.02799. PMID 16478787.
- Gratacòs M, Costas J, de Cid R, Bayés M, González JR, Baca-García E, de Diego Y, Fernández-Aranda F, Fernández-Piqueras J, Guitart M, Martín-Santos R, Martorell L, Menchón JM, Roca M, Sáiz-Ruiz J, Sanjuán J, Torrens M, Urretavizcaya M, Valero J, Vilella E, Estivill X, Carracedo A (září 2009). „Identifikace nových domnělých genů náchylnosti k několika psychiatrickým poruchám asociační analýzou regulačních a nesynonymních SNP 306 genů zapojených do neurotransmise a neurového vývoje“. American Journal of Medical Genetics. Část B, Neuropsychiatrická genetika. 150B (6): 808–16. doi:10,1002 / ajmg.b. 30902. PMID 19086053. S2CID 44524739.
- Sonuga-Barke EJ, Lasky-Su J, Neale BM, Oades R, Chen W, Franke B, Buitelaar J, Banaschewski T, Ebstein R, Gill M, Anney R, Miranda A, Mulas F, Roeyers H, Rothenberger A, seržant J, Steinhausen HC, Thompson M, Asherson P, Faraone SV (prosinec 2008). „Mají rodiče vyjádřené emoce mírné genetické účinky u ADHD? Průzkum pomocí skenování asociace celého genomu“ (PDF). American Journal of Medical Genetics. Část B, Neuropsychiatrická genetika. 147B (8): 1359–68. doi:10,1002 / ajmg.b. 30860. PMID 18846501. S2CID 5994189.
- Volpi S, Heaton C, Mack K, Hamilton JB, Lannan R, Wolfgang CD, Licamele L, Polymeropoulos MH, Lavedan C (listopad 2009). „Studie asociace celého genomu identifikuje polymorfismy spojené s prodloužením QT během léčby schizofrenie iloperidonem“. Molekulární psychiatrie. 14 (11): 1024–31. doi:10.1038 / mp.2008.52. PMID 18521091.