Whi5 - Whi5 - Wikipedia

Whi5 je transkripční regulátor v začínajícím buněčném cyklu kvasinek, zejména v Fáze G1.[1] Je to inhibitor SBF, který se podílí na transkripci genů specifických pro G1. Cln3 podporuje disociaci Whi5 od SBF a jeho disociace vede k transkripci genů potřebných pro vstup S fáze.[2]

Role v progresi buněčného cyklu

Začátek kontrolních bodů v buněčném cyklu, který umožňuje buňce vstoupit do fáze S od pozdní G1 a má na stimul z buňky reakci typu „všechno nebo nic“. Kontrolní bod umožňuje buňce buď vstoupit do fáze G0 nebo G1 a podmínky buňky musí být dostatečné pro vstup do buněčného cyklu; například pokud buňka hladoví nebo dojde k vyčerpání živin, zastaví to postup v buněčném cyklu. Pokud však spustit kontrolní bod je spokojen, pak může buňka začít replikace DNA a buňka přestane růst. V kaskádě událostí, které vedou k transkripci genů specifických pro G1, je Whi5 zapojen do regulace transkripce.[2]

Podle Davida Morgana jsou SCB-vazebný faktor (SBF) a MCB-vazebný faktor (MBF) transkripční faktory, které se vážou na SCB a MCB. SCB a MCB jsou v promotorových oblastech proti proudu od klíčových genů exprimujících G1-specifické proteiny, které signalizují přechod z G1 do S fáze.[1] Transkripční faktory jsou heterodimery, které obsahují jednotku vázající DNA (Swi4 a Mbp1) a regulační podjednotku (Swi6). SCB obsahují Swi4 a Swi6, zatímco MCB obsahují Mbp1 a Swi6.[2] Aktivace SBF a MBF proto povede k transkripci genů specifických pro G1.

Interakce s SBF

Ve studii provedené Robertusem de Bruinem a kol. (2004), vědci zjistili, že Whi5 je důležitý regulační protein, který se váže na SBF. G1-specifické SCB-kontrolované geny jsou proto regulovány upstream pomocí Whi5, čímž potlačují jejich transkripci.[2] Jedná se o stabilně vázaný protein, který se váže na promotory prostřednictvím SBF v rané fázi G1 a před aktivací transkripční aktivace se Whi5 disociuje od SBF. Jeho aktivita tedy podporuje biologickou definici Whi5, který je inhibitorem genů kontrolovaných SBF.[2] Další studie Michaela Costanza a kol. (2004) vysvětluje, že SBF je nutný pro nábor Whi5 do promotoru G1 / S, protože jejich interakce je stabilní.[3]

Regulace Whi5

Podle Davida Morgana podporuje Cln3 / Cdk1, jednotka komplexu cyklin-CDK, disociaci Whi5 od SBF prostřednictvím inhibice hyperfosforylace.[1] Navíc se podle de Bruina předpokládá, že Cdc28 CDK je zapojen do fosforylace z Whi5.[2] Cdc28 je aktivován Cln 1, Cln2 a Cln 3 a je důležitou součástí progrese buněčného cyklu.[3] Jakmile je aktivována, asociace Whi5 a její případná disociace od SBF vede k aktivaci přechodu do S fáze. Je fosforylován na mnoha pozicích v G1, jako je metazoan Protein retinoblastomu (Rb), ale pouze určité fosforové zbytky korelují s přechodem z G1 do S fáze.[2] De Bruin dále vysvětluje, že fosforylace Whi5 určuje načasování aktivace transkripce závislé na SBF a progresi buněčného cyklu. Například v mutantu cln3Δ a whi5Δ buňky vstoupí do S fáze dříve, protože absence whi5 obchází potřebu aktivace Cln3. Proto v buňkách cln3A a whi5Δ není načasování progrese buněčného cyklu regulováno inhibiční fosforylací pomocí Cln3 / Cdk1 a dalších cyklinů, což vede k menší velikosti buněk. Cln3 / Cdk1 je tedy důležitý pro disociaci Whi5 a načasování, kdy by měl disociovat.[2] Samotný Whi5 nedokáže určit správné načasování událostí buněčného cyklu, ale ovlivňuje nástup zahájení přechodu.[3]

Podle Costanzo et al. (2004) se předpokládá, že Whi5 mění svou lokalizaci v závislosti na CDK fosforylaci Whi5.[3] Stejně jako transkripční faktory se lokalizuje buď do jádra, nebo mimo jádro. Když je CDK aktivní a asociuje se s Whi5, pak se Whi5 oddělí od SBF a opustí jádro. Pokud však CDK není přítomen nebo aktivní, pak se Whi5 lokalizuje zpět do jádra. Whi5 je v jádru v pozdní mitóze a G1 fázi. Jakmile je mitotická výstupní síť aktivována a aktivita CDK je snížena, Whi5 vstupuje do jádra. A když Cln3 aktivuje CDK, pak to způsobí disociaci Whi5 a její souběžný výstup z jádra.[3]

Ředění Whi5 a Cln3

Studie provedená Kurtem Schmollerem a kol. (2015) ukazuje, že se zvyšující se koncentrací Cln3 dochází také ke zvětšování velikosti buněk. Proto je celková koncentrace Cln3 konstantní, dokud není dosaženo pre-Start G1.[4] Ze stejného hlediska se navíc množství Whi5 nezvyšuje ani nesnižuje, ale s rostoucí velikostí buněk klesá celková koncentrace Whi5. S tím, jak klesá celková koncentrace Whi5 a celková koncentrace Cln3 zůstává konstantní, vede ředění Whi5 prostřednictvím buněčného růstu ke kontrole proliferace. Vědci zjistili, že ve fázích S / G2 / M je Whi5 syntetizován způsobem závislým na velikosti. Když se narodí dceřiná buňka, má malá buňka vysokou koncentraci Whi5, která udržuje buňku ve fázi před spuštěním. Jak se zvětšuje velikost buněk, předběžné množství Whi5 bude zředěno ve větším objemu cytosolu a konstantní koncentrace Cln3 bude větší než koncentrace inhibitoru Whi5. Koncentrace Whi5 a Cln3 proto může vysvětlit, proč existují časové standardy, kdy buňka vstoupí do S fáze.[4] Inhibitor Whi5 a jeho koordinace s Cln3 jsou tedy kritické proteiny, které řídí velikost buněk.

Geny řízené SBF

Jakmile je Whi5 disociován z genů kontrolovaných SBF, vede k transkripci hlavních genů, které umožňují buňce vstoupit do S fáze. Tyto geny zahrnují G1 / S a S cykliny, které jsou zásadní pro nástup další fáze.[1] Podle Vishwanath Iyer et al. (2001), geny řízené SBF jsou důležité pro pučení a pro biosyntézu membrán a buněčných stěn. Proto je Whi5 důležitým regulátorem pro případné události buněčného cyklu.[5]

Reference

  1. ^ A b C d Morgan, David (2007). Buněčný cyklus: Principy kontroly. Oxford: New Science Press.
  2. ^ A b C d E F G h Bruin, Robertus (2004). "Cln3 aktivuje transkripci specifickou pro G1 prostřednictvím fosforylace SBF vázaného represoru Whi5". Buňka. 117 (7): 887–898. doi:10.1016 / j.cell.2004.05.025. PMID  15210110.
  3. ^ A b C d E Costanzo, Michaeal; Nishikawa, Joy; Tang, Xiaojing; Millman, Jonathan; Schub, Oliver; Breitkreuz, Kevin; Dewar, Danielle; Rupes, Ivan; Brenda, Andrews; Mike, Tyers (25. června 2004). "Aktivita CDK antagonizuje Whi5 a inhibitor transkripce G1 / S v kvasnicích". Buňka. 117 (7): 899–913. doi:10.1016 / j.cell.2004.05.024. PMID  15210111.
  4. ^ A b Schmoller, KM; Turner, JJ; Koivomagi, M; Skotheim, JK (8. října 2015). "Ředění inhibitoru buněčného cyklu Whi5 řídí velikost buněk nadějných kvasinek". Příroda. 526 (7572): 268–272. doi:10.1038 / příroda14908. PMC  4600446. PMID  26390151.
  5. ^ Iyer, V. R .; Horak, C. E.; Scafe, C. S .; Botstein, D .; Snyder, M .; Brown, P. O. (2001). "Genomická vazebná místa transkripčních faktorů buněčného cyklu kvasinek SBF a MBF". Příroda. 409: 533–538. doi:10.1038/35054095.