Buněčná stárnutí - Cellular senescence

Hayflickův limit předpokládá, že se průměrná buňka rozdělí přibližně 50krát, než dosáhne stadia známého jako stárnutí. Jak se buňka dělí, telomery na konci lineárního chromozomu se zkracují. Teloméry nakonec již nebudou na chromozomu přítomny. Tato konečná fáze je koncept, který spojuje zhoršení telomer se stárnutím.
(Horní) Primární myší embryonální fibroblastové buňky (MEF) před stárnutím. Ve tvaru vřetena.
(Dolní) MEF se po pasážích staly senescentními. Buňky se zvětšují, zplošťují tvar a vyjadřují se související se stárnutím β-galaktosidáza (SABG, modré oblasti), marker buněčné stárnutí.

Buněčná stárnutí je jev charakterizovaný zastavením buněčné dělení. Ve svých průkopnických experimentech na počátku 60. let Leonard Hayflick a Paul Moorhead zjistili, že normální lidský plod fibroblasty v kultuře dosáhnou maxima přibližně 50 zdvojnásobení buněčné populace, než se stanou stárnoucími.[1][2][3] Tento proces je znám jako „replikativní stárnutí“ nebo Hayflick limit. Hayflickův objev smrtelných buněk připravil cestu k objevu a porozumění molekulárních drah stárnutí buněk.[4] Buněčnou senesanci lze zahájit celou řadou faktorů vyvolávajících stres. Mezi tyto stresové faktory patří environmentální i interní škodlivé události, abnormální buněčný růst, oxidační stres, autofagie faktory, mimo jiné.[5]

Fyziologický význam pro stárnutí buněk byl přičítán prevenci karcinogeneze a v poslední době stárnutí, vývoj a opravy tkání.[6] Senescentní buňky přispívají ke stárnutí fenotyp, počítaje v to syndrom slabosti, sarkopenie, a nemoci spojené se stárnutím.[7] Stárnoucí astrocyty a mikroglie přispívat k neurodegenerace.[8]

Buněčné mechanismy

Stresová reakce a poškození DNA

Mechanicky může být replikační stárnutí spuštěno a Poškození DNA reakce v důsledku zkrácení telomery. Buňky mohou být také indukovány stárnutím poškozením DNA v reakci na zvýšené reaktivní formy kyslíku (ROS), aktivace onkogeny abuněčná fúze. Za normálních okolností je buněčného stárnutí dosaženo kombinací různých faktorů (tj. Zkrácení telomer a oxidační stres).[9] The Poškození DNA response (DDR) zastaví vývoj buněčného cyklu, dokud nedojde k poškození DNA, jako např dvouvláknové zlomy (DSB), jsou opraveny. Senescentní buňky vykazují trvalé DDR, které se zdají být rezistentní vůči endogenním Oprava DNA činnosti. Prodloužená DDR aktivuje kinázy poškození DNA ATM i ATR. Fosforylační kaskáda iniciovaná těmito dvěma kinázami způsobí případné zastavení buněčného cyklu. V závislosti na závažnosti poškození DNA již nemusí být buňky schopny podstoupit opravu a buď procházejí apoptózou nebo stárnutím buněk.[5] Takové stárnoucí buňky v savčí kultuře a tkáních si zachovávají DSB a DDR markery.[10] Bylo navrženo, že udržované DSB jsou hlavními hnacími silami EU stárnutí proces. S mutacemi v genech souvisejících s udržováním genomu byla spojena nemoci předčasného stárnutí, podpora role stárnutí buněk ve stárnutí[11] (vidět Teorie poškození DNA stárnutí ).

Vyčerpání NAD + může vést k poškození DNA a stárnutí buněk v cévní hladký sval buňky.[12]

Ačkoli se stárnoucí buňky již nemohou replikovat, zůstávají metabolicky aktivní a běžně přijímají imunogenní fenotyp skládající se z a prozánětlivý sekretom, vzestupná regulace imunity ligandy, pro-survival odpověď, promiskuitní genová exprese (pGE) a barvení pozitivní na β-galaktosidáza spojená se stárnutím aktivita.[13] Dva proteiny, beta-galaktosidáza spojená se stárnutím a p16Inkoust4A, jsou považovány za biomarkery z buněčná stárnutí. To však má za následek falešně pozitivní výsledky pro buňky, které přirozeně mají tyto dva proteiny, jako je zrání tkáně makrofágy s beta-galaktosidázou asociovanou se stárnutím T-buňky s p16Inkoust4A.[9]

Senescentní buňky mohou projít přeměnou na imunogenní fenotyp, který umožňuje jejich eliminaci imunitním systémem.[14] Tento fenotyp sestává z prozánětlivého sekretářka, vzestupná regulace imunity ligandy, pro-survival odpověď, promiskuitní genová exprese (pGE) a barvení pozitivní na β-galaktosidáza spojená se stárnutím aktivita.[13] Jádro stárnoucích buněk je charakterizováno stárnutím heterochromatin ohniska (SAHF) a Segmenty DNA se změnami chromatinu zesilujícími stárnutí (DNA-SCARS).[15] Senescentní buňky ovlivňují potlačení nádoru, hojení ran a případně embryonální / placentární vývoj a patologickou roli u nemocí souvisejících s věkem.[16]

Úloha telomer

Telomeres jsou tandemové repetice DNA na konci chromozomů, které se zkrátí během každého cyklu dělení buněk.[17] V poslední době se role telomery v buněčném stárnutí vzbudil obecný zájem, zejména s ohledem na možné geneticky nepříznivé účinky klonování. Postupné zkracování chromozomální s telomérami buněčný cyklus Předpokládá se také, že omezuje počet dělení buňky, což přispívá ke stárnutí. Po dostatečném zkrácení jsou proteiny odpovědné za udržování struktury telomer, jako je TRF2, vytěsněny, což má za následek rozpoznání telomer jako místa dvouřetězcového zlomu.[18] To vyvolává replikační stárnutí.[19] Některé buňky nestárnou a jsou popsány jako „biologicky nesmrtelný ".[Citace je zapotřebí ] Teoreticky je možné po objevení přesného mechanismu biologické nesmrtelnosti geneticky upravit buňky se stejnou schopností. Délka vlákna telomer má senescentní účinky; zkracování telomer aktivuje rozsáhlé změny v alternativním sestřihu RNA, které produkují senescentní toxiny, jako je progerin, který degraduje tkáň a zvyšuje její náchylnost k selhání.[20]

Úloha onkogenů

BRAFV600E a Ras jsou dva onkogeny zapojené do buněčné stárnutí. BRAFV600E indukuje stárnutí syntézou a sekrecí IGFBP7.[21] Ras aktivuje Kaskáda MAPK což má za následek zvýšenou aktivaci p53 a p16INK4a upregulace.[22] Přechod do stavu stárnutí v důsledku onkogenových mutací je nevratný a byl označen jako onkogenem indukovaná stárnutí (OIS).[23]

Je zajímavé, že i po onkogenní aktivaci tkáně identifikovalo několik vědců senescentní fenotyp. Vědci ano[když? ] identifikovali senescentní fenotyp v benigních lézích kůže nesoucích onkogenní mutace u pacientů s neurofibromem s defektem, který specificky způsobuje zvýšení Ras. Tento nález byl vysoce reprodukovatelný u benigních lézí prostaty, u melanocytových lézí UV-ozářených HGF / SF-transgenních myší,[24] v lymfocytech a v mléčné žláze od N-Ras transgenních myší,[25] a u hyperplazií hypofýzy myší s deregulovanou aktivitou E2F.[26] Klíčem k těmto zjištěním je, že genetické manipulace, které zrušily reakci stárnutí, vedly u těchto karcinomů k úplné malignitě. Důkazy jako takové naznačují, že stárnoucí buňky mohou být spojeny s premaligními stadii nádoru. Dále se spekulovalo, že senescentní fenotyp může sloužit jako slibný marker pro staging. Existují dva typy stárnutí in vitro. Ireverzibilní senescence zprostředkovaná dráhami INK4a / Rb a p53 a reverzibilní senescentní fenotyp zprostředkovaný p53. To naznačuje, že dráha p53 by mohla být účinně využita jako terapeutický zásah ke spuštění stárnutí a nakonec ke zmírnění tumorigeneze.[27]

Ukázalo se, že p53 má slibný terapeutický význam v onkologickém kontextu. V roce 2007 Příroda článek Xue et al., RNAi byl použit k regulaci endogenního p53 v modelu jaterního karcinomu. Xue a kol. využil chimérický myší model rakoviny jater a tento model transdukoval onkogenem ras. Vzali embryonální progenitorové buňky, transdukovaly tyto buňky onkogenním rasem spolu s proteinem tetracyklinového transaktivátoru (tta) ke kontrole exprese p53 pomocí doxycyklinu, analogu tetracyklinu a krátké vlásenky RNA (shRNA) reagující na tetracyklin. V nepřítomnosti Dox byl p53 aktivně potlačován se zvyšováním hladin mikroRNA, takže při podávání Dox byla mikroRNA p53 vypnuta, aby se usnadnila exprese p53. Rakoviny jater, které exprimovaly Ras, vykazovaly známky stárnutí po reaktivaci p53, včetně zvýšení proteinu B-galaktosidázy spojeného se stárnutím. I když byla exprese p53 přechodně aktivována nebo deaktivována, byla pozorována stárnutí pomocí SA B-gal. Xue a kol. ukazují, že krátkou reaktivací p53 v nádorech bez funkční aktivity p53 je pozorována regrese nádoru. Indukce buněčné senescence byla spojena se zvýšením zánětlivých cytokinů, jak se předpokládá na základě SASP. Přítomnost jak stárnutí, tak zvýšení imunitní aktivity je u tohoto myšího modelu schopna ustoupit a omezit růst jaterního karcinomu.[28]

Signalizační cesty

Existuje několik hlášených signálních drah, které vedou k buněčné stárnutí, včetně p53 a p16Inkoust4a cesty.[23] Obě tyto dráhy se aktivují v reakci na buněčné stresory a vedou k inhibici buněčného cyklu. p53 aktivuje p21, který se deaktivuje cyklin-dependentní kináza 2 (Cdk 2). Bez CDK 2, retinoblastomový protein (pRB) zůstává ve své aktivní, hypofosforylované formě a váže se na transkripční faktor E2F1, důležitý buněčný cyklus regulátor.[29] To potlačuje transkripční cíle E2F1, což vede k zastavení buněčného cyklu po Fáze G1.

p16Inkoust4a také aktivuje pRB, ale prostřednictvím deaktivace cyklin-dependentní kináza 4 (Cdk 4) a cyklin-dependentní kináza 6 (Cdk 6). p16Inkoust4a je zodpovědný za indukci předčasného stresu vyvolaného stresem.[29] To není nevratné; umlčení p16Inkoust4a prostřednictvím methylace promotoru nebo delece p16Inkoust4a lokus umožňuje buňce obnovit buněčný cyklus, pokud byla senescence iniciována p16Inkoust4a aktivace.

Sekreční fenotyp spojený se stárnutím (SASP) genová exprese je vyvolána řadou transkripční faktory, počítaje v to C / EBPβ, z nichž nejdůležitější je NF-kB.[30] Aberantní onkogeny, Poškození DNA a oxidační stres vyvolat mitogenem aktivované proteinové kinázy, což jsou předřazené regulátory NF-κB.[31]

Charakteristika senescentních buněk

Obzvláště běžné jsou senescentní buňky kůže a tuková tkáň.[7] Senescentní buňky jsou obvykle větší než nesescentní buňky.[32] Transformace dělící se buňky na nedělící se stárnoucí buňku je pomalý proces, který může trvat až šest týdnů.[32]

The sekretářka stárnoucí buňky je velmi složitý. Produkty jsou spojeny hlavně s zánět, proliferace a změny v extracelulární matrix.[33][34] A Sekreční fenotyp spojený se stárnutím (SASP) sestávající ze zánětlivých cytokiny, růstové faktory, a proteázy je dalším charakteristickým rysem senescentních buněk.[35] Existuje mnoho efektorových mechanismů SASP, které využívají autokrinní nebo parakrin signalizace. SASP indukuje rozvinutá proteinová odpověď v endoplazmatické retikulum kvůli hromadění rozložených proteinů, což vede k proteotoxický zhoršení funkce buněk.[36] Autofagie je upregulovaný podporovat přežití.[36]

S ohledem na cytokiny, molekuly SASP IL-6 a IL-8 pravděpodobně způsobí stárnutí, aniž by to ovlivnilo zdravé sousední buňky. IL-lbeta, na rozdíl od IL-6 nebo IL-8, je schopen vyvolat stárnutí v normálních buňkách parakrinní signalizací. IL-lbeta je také závislá na štěpení IL-1 pomocí kaspáza-1, způsobující prozánětlivou reakci.[37] Růstové faktory, GM-CSF a VEGF slouží také jako molekuly SASP.[38] Z buněčné perspektivy spolupráce transkripčních faktorů NF-kB a C / EBP β zvyšuje hladinu exprese SASP.[34][39] Regulace SASP je řízena autokrinní úrovní transkripce zpětnovazební smyčka, ale hlavně kontinuálně DDR.[40][41] Proteiny p53, p21, p16ink4a,[42] a Bmi-1 byly označeny jako hlavní faktory signalizující stárnutí, což jim umožnilo sloužit jako markery.[43] Ostatní markery registrují morfologické změny, reorganizaci chromatin, apoptóza rezistence, změněný metabolismus, zvětšená cytoplazma nebo abnormální tvar jádro.[44] SASP mají odlišné účinky v závislosti na buněčném kontextu, včetně zánětlivých nebo protizánětlivých a nádorových nebo protinádorových účinků. I když jsou považovány za pro-tumorogenní účinek, pravděpodobně podporují již buňky aktivované nádorem místo toho, aby posunuly zdravé buňky do transformace.[44] Podobně fungují jako protinádorové chrániče[45] usnadněním eliminace poškozených buněk pomocí fagocyty. SASP je spojován s mnoha chorobami souvisejícími s věkem, včetně cukrovky typu 2 a aterosklerózy.[9] To motivovalo vědce k rozvoji senolytický léky k zabíjení a eliminaci stárnoucích buněk ke zlepšení zdraví u starších osob.[9] Jádro senescentních buněk je charakterizováno heterochromatinovými ložisky spojenými se stárnutím (SAHF) a segmenty DNA se změnami chromatinu zesilujícími stárnutí (DNA-SCARS).[44]

Senescentní buňky ovlivňují potlačení nádoru, hojení ran a případně embryonální / placentární vývoj a hrají patologickou roli u nemocí souvisejících s věkem.[46] Existují dvě primární cesty potlačující nádor, o nichž je známo, že zprostředkovávají stárnutí: ARF / p53 a INK4A / RB.[27] Přesněji řečeno, supresory nádoru p16INK4a-pRb a p53 jsou známé efektory stárnutí. Většina rakovinných buněk má mutované p53 a p16INK4a-pRb, což umožňuje rakovinným buňkám uniknout stárnoucímu osudu.[34] Protein p16 je inhibitorem cyklin dependentního inhibitoru kinázy (CDK) a aktivuje Rb tumor supresor.[47] p16 se váže na CDK 4/6, aby inhiboval aktivitu kinázy a inhiboval Rb tumor supresor prostřednictvím fosforylace.[48] Bylo prokázáno, že supresor nádoru Rb se asociuje s E2F1 (protein nezbytný pro transkripci) v jeho monofosforylované formě, která inhibuje transkripci cílových genů zapojených do transkripce G1 / S.[49] Jako součást zpětnovazební smyčky zvyšuje zvýšená fosforylace Rb expresi p16, která inhibuje Cdk4 / 6. Snížená aktivita kinázy Cdk4 / 6 vede k vyšším hladinám hypo-fosforylované (monofosforylované) formy Rb, což následně vede ke snížené hladině exprese p16.[48]

Odstranění agregovaných p16 INK 4A pozitivních senescentních buněk může oddálit tkáňovou dysfunkci a nakonec prodloužit životnost. V roce 2011 Příroda papír Baker et al. nový transgen, INK-ATTAC, byl použit k indukovatelné eliminaci p16 INK4A-pozitivních stárnoucích buněk působením aktivace malé molekuly vyvolané kaspáza 8, což vede k apoptóze. K testování důsledků odstranění p16INK4a byl použit model BubR1 H / H, o kterém je známo, že má klinicko-patologické vlastnosti stárnutí - neplodnost, abnormální zakřivení páteře, sarkopenie, katarakta, ztráta tuku, ztenčení kůže, arytmie atd. U těchto myší se p16 INK4a agreguje ve stárnoucích tkáních včetně kosterního a očního svalu a tukových tkání. Baker a kol. zjistili, že pokud jsou senescentní buňky odstraněny, je možné oddálit poruchy spojené s věkem. Nejen, že p16 hraje důležitou roli při stárnutí, ale také při autoimunitních onemocněních, jako je revmatoidní artritida, které postupně vedou ke zhoršení pohyblivosti u pokročilého onemocnění.[47]

V nervovém systému byla senescence popsána u astrocytů a mikroglií, u neuronů je však méně známa.[50] Protože senescence zastavuje buněčné dělení, studie senescence v mozku byly zaměřeny hlavně na gliové buňky a méně studií bylo zaměřeno na nedělící se neurony.[51]

Odstranění stárnoucích buněk imunitním systémem

Vzhledem k heterogenní povaze stárnoucích buněk různé buňky imunitního systému vylučují různé stárnoucí buňky.[52][53] Specifické součásti sekreční fenotyp spojený se stárnutím (SASP) faktory vylučované stárnoucími buňkami přitahují a aktivují různé složky obou vrozený a adaptivní imunitní systém.[52]

Přírodní zabijácké buňky (NK buňky) a makrofágy hrají hlavní roli při odstraňování stárnoucích buněk.[54] Přírodní zabijácké buňky přímo zabíjejí stárnoucí buňky a produkují cytokiny které aktivují makrofágy, které odstraňují stárnoucí buňky.[54] Senescentní buňky mohou být fagocytován podle neutrofily stejně jako makrofágy.[55] Senolytické léky které indukují apoptóza v senescentních buňkách spoléhat na fagocytující buňky imunitního systému k odstranění apoptovaných buněk.[53]

Přírodní zabijácké buňky mohou použít NKG2D receptory aktivace zabijáka detekovat SLÍDA a ULBP2 ligandy které se stávají upregulovaný na stárnoucích buňkách.[12][56] Stárnoucí buňky jsou zabíjeny pomocí perforin tvorba pórů cytolytický protein.[55] CD8 + cytotoxické T-lymfocyty také používají receptory NKG2D k detekci stárnoucích buněk a podporují zabíjení podobně jako NK buňky.[55]

Stárnutí imunitního systému (imunosenescence ) má za následek sníženou schopnost imunitního systému odstraňovat stárnoucí buňky, což vede ke zvýšení stárnoucích buněk.[54] Chronické záněty způsobené SASP ze stárnoucích buněk mohou také snížit schopnost imunitního systému odstraňovat stárnoucí buňky.[55] T buňky, B buňky Bylo hlášeno, že všechny NK buňky samy stárnou.[57] Stárnoucí stárnutí CD8 + cytotoxických T-lymfocytů se stává stále více vrozený ve struktuře a funkci, připomínající NK buňky.[58] Buňky imunitního systému mohou být získávány pomocí SASP do senescentních buněk, poté může SASP ze senescentních buněk vyvolat senescentní buňky imunitního systému.[53]

T buňky chimérického receptoru antigenu byly navrženy jako alternativní prostředky k senolytickým lékům k eliminaci stárnoucích buněk.[53] Urokinázové receptory Bylo zjištěno, že jsou vysoce exprimovány na senescentních buňkách, což vede vědce k použití chimérické antigenní receptorové T buňky k eliminaci stárnoucích buněk u myší.[59] Byly navrženy buňky přirozeného zabíjení chimérického receptoru antigenu allogenní prostředky k eliminaci stárnoucích buněk.[60]

Přechodná stárnutí

Je důležité si uvědomit, že stárnutí buněk není ve své podstatě nepříznivým jevem. V době embryogeneze savců, programovaná buněčná senescence hraje roli v remodelaci tkáně pomocí makrofág infiltrace a následné odstranění stárnoucích buněk.[61] Studie o mesonephros a endolymfatický vak u myší zdůraznil význam buněčné senescence pro případ morfogeneze embryonální ledviny a vnitřního ucha.[61]

Slouží k přímé opravě a regeneraci tkáně.[22] Meze stárnutí buněk fibróza během uzavírání rány indukováním zástavy buněčného cyklu v myofibroblasty jakmile splní svoji funkci.[22] Když tyto buňky splní tyto úkoly, imunitní systém vyčistí je pryč. Tento jev se nazývá akutní stárnutí.[23]

Negativní důsledky buněčné senescence se projevují přechodem z akutní do chronické senescence. Když imunitní systém nemůže vyčistit stárnoucí buňky rychlostí, jakou se stárnoucí buňky produkují, pravděpodobně v důsledku poklesu imunitní funkce s věkem, akumulace těchto buněk vede k narušení homeostázy tkáně.[62]

Buněčná stárnutí u onemocnění savců

Bylo prokázáno, že transplantace pouze několika (1 na 10 000) stárnoucích buněk do hubených myší středního věku je dostatečná k vyvolání křehkosti, brzkého nástupu nemoci spojené se stárnutím a předčasná smrt.[63]

Bylo prokázáno, že se biomarkery buněčné senescence hromadí v papírové kapesníky starších jedinců.[64] Akumulace senescentních buněk v tkáních obratlovců věkem se předpokládá, že přispívá k rozvoji nemoci související se stárnutím, počítaje v to Alzheimerova choroba, Amyotrofní laterální skleróza, cukrovka typu 2 a různé rakoviny.[9][65][66][67]

Progeria je dalším příkladem onemocnění, které může souviset se stárnutím buněk. Předpokládá se, že toto onemocnění je způsobeno mutacemi v reakci na poškození DNA, zkrácením telomer nebo jejich kombinací.[68] Progeroidní syndromy jsou všechny příklady stárnoucích onemocnění, u nichž se zdá, že se jedná o stárnutí buněk.

Seznam progeroidních syndromů

Senolytické léky

Cílení na senescentní buňky je slibnou strategií k překonání nemocí souvisejících s věkem, současnému zmírnění mnoha komorbidity a zmírnit účinky křehkost. Odstranění stárnoucích buněk indukcí apoptózy je nejpřímější možností a bylo prokázáno, že toho lze dosáhnout několika látkami.[9] Některé z těchto senolytický léky využívají anti-apoptotické dráhy senescentních buněk (SCAP); vyřazení exprese proteinů zapojených do těchto drah může vést ke smrti stárnoucích buněk a zanechat zdravé buňky.[70]

Organismy postrádající stárnutí

Buněčná stárnutí není pozorována u některých organismů, včetně trvalka rostliny, houby, korály, a humři. V jiných organismech, kde je pozorována buněčná stárnutí, se buňky nakonec stanou post-mitotický: již se nemohou replikovat procesem buněčná mitóza (tj. buňky zažívají replikační stárnutí). Jak a proč se buňky u některých druhů stanou postmitotickými, bylo předmětem mnoha výzkumů a spekulací, ale bylo navrženo, že buněčná stárnutí se vyvinulo jako způsob prevence vzniku a šíření rakovina.[71] Somatické buňky které se mnohokrát rozdělily, se nahromadily DNA mutace a bylo by náchylnější stát se rakovinný pokud by buněčné dělení pokračovalo. Je tedy zřejmé, že stárnoucí buňky procházejí přeměnou na imunologický fenotyp, který umožňuje jejich eliminaci imunitním systémem.[72]

Viz také

Reference

  1. ^ Collado M, Blasco MA, Serrano M (červenec 2007). "Buněčná senescence u rakoviny a stárnutí". Buňka. 130 (2): 223–33. doi:10.1016 / j.cell.2007.07.003. PMID  17662938. S2CID  18689141.
  2. ^ Hayat M (2014). Klid nádoru, klid a stárnutí, svazek 2: Stárnutí, rakovina a nerakovinové patologie. Springer. str. 188.
  3. ^ Tollefsbol T (2010). Epigenetika stárnutí. Springer. str.227. ISBN  978-1-4419-0638-0.
  4. ^ Shay JW, Wright WE (říjen 2000). "Hayflick, jeho hranice a buněčné stárnutí". Recenze přírody. Molekulární buněčná biologie. 1 (1): 72–6. doi:10.1038/35036093. PMID  11413492. S2CID  6821048.
  5. ^ A b Kuilman T, Michaloglou C, Mooi WJ, Peeper DS (listopad 2010). „Podstata stárnutí“. Geny a vývoj. 24 (22): 2463–79. doi:10.1101 / gad.1971610. PMC  2975923. PMID  21078816.
  6. ^ van Deursen JM (květen 2014). „Role senescentních buněk při stárnutí“. Příroda. 509 (7501): 439–46. Bibcode:2014 Natur.509..439V. doi:10.1038 / příroda13193. PMC  4214092. PMID  24848057.
  7. ^ A b Wyld L, Bellantuono I, Tchkonia T, Danson S, Kirkland JL (2020). „Senescence and Cancer: A Review of Clinical Implications of Senescence and Senotherapies“. Rakoviny. 12 (8): e2134. doi:10,3390 / rakoviny12082134. PMC  7464619. PMID  32752135.
  8. ^ Rivera-Torres J, José ES (2019). „Src inhibitory tyrosinkinázy: nové pohledy na jejich imunitní, antivirový a senoterapeutický potenciál“. Hranice ve farmakologii. 10: 1011. doi:10.3389 / fphar.2019.01011. PMC  6759511. PMID  31619990.
  9. ^ A b C d E F Childs BG, Durik M, Baker DJ, van Deursen JM (prosinec 2015). "Buněčná senescence ve stárnutí a nemoci související s věkem: od mechanismů k terapii". Přírodní medicína. 21 (12): 1424–35. doi:10,1038 / nm. 4 000. PMC  4748967. PMID  26646499.
  10. ^ Galbiati A, Beauséjour C, d'Adda di Fagagna F (duben 2017). „Nová jednobuněčná metoda poskytuje přímé důkazy o trvalém poškození DNA v senescentních buňkách a starých savčích tkáních“. Stárnoucí buňka. 16 (2): 422–427. doi:10.1111 / acel.12573. PMC  5334542. PMID  28124509.
  11. ^ White RR, Vijg J (září 2016). „Stárnutí DNA způsobuje dvojité větve?“. Molekulární buňka. 63 (5): 729–38. doi:10.1016 / j.molcel.2016.08.004. PMC  5012315. PMID  27588601.
  12. ^ A b Song P, Zhao Q, Zou M (2020). „Zaměřování na senescentní buňky ke zmírnění progrese kardiovaskulárních onemocnění“. Recenze výzkumu stárnutí. 60: 101072. doi:10.1016 / j.arr.2020.101072. PMC  7263313. PMID  32298812.
  13. ^ A b Campisi J (2013). „Stárnutí, stárnutí buněk a rakovina“. Roční přehled fyziologie. 75: 685–705. doi:10,1146 / annurev-physiol-030212-183653. PMC  4166529. PMID  23140366.
  14. ^ Burton; Faragher (2015). „Buněčná stárnutí: od zastavení růstu k imunogenní přeměně“. STÁŘÍ. 37 (2): 27. doi:10.1007 / s11357-015-9764-2. PMC  4365077. PMID  25787341.
  15. ^ Rodier, F .; Campisi, J. (14. února 2011). „Čtyři tváře buněčné stárnutí“. The Journal of Cell Biology. 192 (4): 547–56. doi:10.1083 / jcb.201009094. PMC  3044123. PMID  21321098.
  16. ^ Burton, Dominick G. A .; Krizhanovsky, Valery (31. července 2014). "Fyziologické a patologické důsledky buněčné stárnutí". Buněčné a molekulární biologické vědy. 71 (22): 4373–86. doi:10.1007 / s00018-014-1691-3. PMC  4207941. PMID  25080110.
  17. ^ Rivera T, Haggblom C, Cosconati S, Karlseder J (leden 2017). „Rovnováha mezi prodloužením a ořezem reguluje stabilitu telomer v kmenových buňkách“. Přírodní strukturní a molekulární biologie. 24 (1): 30–39. doi:10.1038 / nsmb.3335. PMC  5215970. PMID  27918544.
  18. ^ Takai, Hiroyuki; Smogorzewska, Agata; de Lange, Titia (2003-09-02). „Ohniska poškození DNA v nefunkčních telemerech“. Aktuální biologie. 13 (17): 1549–1556. doi:10.1016 / S0960-9822 (03) 00542-6. ISSN  0960-9822. PMID  12956959. S2CID  5626820.
  19. ^ Victorelli, Stella; Passos, João F. (01.07.2017). „Telomery a stárnutí buněk - na velikosti nezáleží“. EBioMedicine. 21: 14–20. doi:10.1016 / j.ebiom.2017.03.027. ISSN  2352-3964. PMC  5514392. PMID  28347656.
  20. ^ Cao K, Blair CD, Faddah DA, Kieckhaefer JE, Olive M, Erdos MR a kol. (Červenec 2011). „Dysfunkce progerinů a telomerů spolupracuje na spuštění buněčné senescence v normálních lidských fibroblastech“. The Journal of Clinical Investigation. 121 (7): 2833–44. doi:10,1172 / JCI43578. PMC  3223819. PMID  21670498.
  21. ^ Wajapeyee N, Serra RW, Zhu X, Mahalingam M, Green MR (únor 2008). „Onkogenní BRAF indukuje stárnutí a apoptózu cestami zprostředkovanými vylučovaným proteinem IGFBP7“. Buňka. 132 (3): 363–74. doi:10.1016 / j.cell.2007.12.032. PMC  2266096. PMID  18267069.
  22. ^ A b C Yun MH (2018-06-21). „Buněčná stárnutí při opravě tkáně: každý mrak má stříbrnou podšívku“. International Journal of Developmental Biology. 62 (6–7–8): 591–604. doi:10.1387 / ijdb.180081my. PMID  29938770.
  23. ^ A b C Childs BG, Baker DJ, Kirkland JL, Campisi J, van Deursen JM (listopad 2014). „Senescence a apoptóza: souboje nebo doplňkové buněčné osudy?“. Zprávy EMBO. 15 (11): 1139–53. doi:10.15252 / embr.201439245. PMC  4253488. PMID  25312810.
  24. ^ Ha, L .; Ichikawa, T .; Anver, M .; Dickins, R .; Lowe, S .; Sharpless, N.E .; Krimpenfort, P .; DePinho, R. A .; Bennett, D. C .; Sviderskaya, E. V .; Merlino, G. (2007-06-18). „ARF funguje jako supresor nádoru melanomu indukcí senescence nezávislé na p53“. Sborník Národní akademie věd. 104 (26): 10968–10973. Bibcode:2007PNAS..10410968H. doi:10.1073 / pnas.0611638104. ISSN  0027-8424. PMC  1904138. PMID  17576930.
  25. ^ Braig, Melanie; Lee, Soyoung; Loddenkemper, Christoph; Rudolph, Cornelia; Peters, Antoine H. F. M .; Schlegelberger, Brigitte; Stein, Harald; Dörken, Bernd; Jenuwein, Thomas; Schmitt, Clemens A. (2008-08-04). „Onkogenem indukovaná stárnutí jako počáteční bariéra ve vývoji lymfomu“. Příroda. 436 (7051): 660–665. Bibcode:2005 Natur.436..660B. doi:10.1038 / nature03841. ISSN  1476-4687. PMID  16079837. S2CID  4373792.
  26. ^ Lazzerini Denchi E, Attwooll C, Pasini D, Helin K (duben 2005). „Deregulovaná aktivita E2F indukuje hyperplazii a senescenční rysy v hypofýze myší“. Molekulární a buněčná biologie. 25 (7): 2660–72. doi:10.1128 / MCB.25.7.2660-2672.2005. OCLC  842574443. PMC  1061636. PMID  15767672.
  27. ^ A b Collado, Manuel; Blasco, Maria A .; Serrano, Manuel (2007-07-27). "Buněčná senescence u rakoviny a stárnutí". Buňka. 130 (2): 223–233. doi:10.1016 / j.cell.2007.07.003. ISSN  0092-8674. PMID  17662938. S2CID  18689141.
  28. ^ Xue, Wen; Zender, Lars; Miething, Cornelius; Dickins, Ross A .; Hernando, Eva; Krizhanovsky, Valery; Cordon-Cardo, Carlos; Lowe, Scott W. (02.02.2007). „Senescence a clearance nádoru je vyvolána obnovou p53 v karcinomech jaterní jater“. Příroda. 445 (7128): 656–660. doi:10.1038 / nature05529. ISSN  1476-4687. PMC  4601097. PMID  17251933.
  29. ^ A b Ben-Porath I, Weinberg RA (květen 2005). "Signály a dráhy aktivující buněčné stárnutí". International Journal of Biochemistry & Cell Biology. 37 (5): 961–76. doi:10.1016 / j.biocel.2004.10.013. PMID  15743671.
  30. ^ Ghosh K, Capell BC (2016). „Sekreční fenotyp spojený se stárnutím: kritický účinek na rakovinu kůže a stárnutí“. Journal of Investigative Dermatology. 136 (11): 2133–2139. doi:10.1016 / j.jid.2016.06.621. PMC  5526201. PMID  27543988.
  31. ^ Anerillas C, Abdelmohsen K, Gorospe M (2020). „Regulace znaků stárnutí pomocí MAPK“. GeroScience. 42 (2): 397–408. doi:10.1007 / s11357-020-00183-3. PMC  7205942. PMID  32300964.
  32. ^ A b Kirkland JL, Tchkonia T (2020). „Senolytické léky: od objevu k překladu“. Journal of Internal Medicine. doi:10.1111 / joim.13141. PMC  7405395. PMID  32686219.
  33. ^ Acosta JC, O'Loghlen A, Banito A, Guijarro MV, Augert A, Raguz S, Fumagalli M, Da Costa M, Brown C, Popov N, Takatsu Y, Melamed J, d'Adda di Fagagna F, Bernard D, Hernando E, Gil J (červen 2008). "Chemokinová signalizace prostřednictvím CXCR2 receptoru posiluje stárnutí". Buňka. 133 (6): 1006–18. doi:10.1016 / j.cell.2008.03.038. PMID  18555777. S2CID  6708172.
  34. ^ A b C Kuilman T, Michaloglou C, Vredeveld LC, Douma S, van Doorn R, Desmet CJ a kol. (Červen 2008). „Onkogenem indukovaná stárnutí přenášená zánětlivou sítí závislou na interleukinu“. Buňka. 133 (6): 1019–31. doi:10.1016 / j.cell.2008.03.039. PMID  18555778. S2CID  15295092.
  35. ^ Malaquin N, Martinez A, Rodier F (září 2016). „Udržování senescence v tajnosti: Molekulární otěže na sekrečním fenotypu spojeném se senescencí“. Experimentální gerontologie. 82: 39–49. doi:10.1016 / j.exger.2016.05.010. PMID  27235851. S2CID  207584394.
  36. ^ A b Soto-Gamez A, Quax WJ, Demaria M (2019). „Regulace sítí pro přežití v senescentních buňkách: od mechanismů k intervencím“. Journal of Molecular Biology. 431 (15): 2629–2643. doi:10.1016 / j.jmb.2019.05.036. PMID  31153901.
  37. ^ Acosta JC, Banito A, Wuestefeld T, Georgilis A, Janich P, Morton JP, Athineos D, Kang TW, Lasitschka F, Andrulis M, Pascual G, Morris KJ, Khan S, Jin H, Dharmalingam G, Snijders AP, Carroll T , Capper D, Pritchard C, Inman GJ, Longerich T, Sansom OJ, Benitah SA, Zender L, Gil J (srpen 2013). „Komplexní sekreční program řízený inflammasomem řídí parakrinní stárnutí“. Přírodní buněčná biologie. 15 (8): 978–90. doi:10.1038 / ncb2784. PMC  3732483. PMID  23770676.
  38. ^ Informace., Lawrence Berkeley National Laboratory. Spojené státy. Ministerstvo energetiky. Úřad pro vědu a techniku ​​(2008). Sekreční fenotypy spojené se stárnutím odhalují buněčné neautonomní funkce onkogenního RAS a supresoru nádoru p53. Lawrence Berkeley National Laboratory. OCLC  893411490.
  39. ^ Chien Y, Scuoppo C, Wang X, Fang X, Balgley B, Bolden JE a kol. (Říjen 2011). „Kontrola sekrečního fenotypu spojeného se stárnutím pomocí NF-κB podporuje stárnutí a zvyšuje chemosenzitivitu“. Geny a vývoj. 25 (20): 2125–36. doi:10.1101 / gad.17276711. PMC  3205583. PMID  21979375.
  40. ^ Casella G, Munk R, Kim KM, Piao Y, De S, Abdelmohsen K, Gorospe M (srpen 2019). "Přepis transkriptomu buněčné stárnutí". Výzkum nukleových kyselin. 47 (14): 7294–7305. doi:10.1093 / nar / gkz555. PMC  6698740. PMID  31251810.
  41. ^ Coppé JP, Desprez PY, Krtolica A, Campisi J (leden 2010). „Sekreční fenotyp spojený se stárnutím: temná stránka potlačení nádoru“. Výroční přehled patologie. 5 (1): 99–118. doi:10.1146 / annurev-pathol-121808-102144. PMC  4166495. PMID  20078217.
  42. ^ Serrano M, Lin AW, McCurrach ME, Beach D, Lowe SW (březen 1997). „Onkogenní ras vyvolává předčasné stárnutí buněk spojené s akumulací p53 a p16INK4a“. Buňka. 88 (5): 593–602. doi:10.1016 / s0092-8674 (00) 81902-9. PMID  9054499. S2CID  17518294.
  43. ^ Schmitt CA (8. května 2018). „Přeprogramování spojené se stárnutím podporuje stonek rakoviny“ (PDF). Endokrinní souhrny. BioScientifica. 56 (7686): 96–100. Bibcode:2018Natur.553 ... 96M. doi:10.1530 / endoabs.56.s25.2. PMID  29258294.
  44. ^ A b C Salama R, Sadaie M, Hoare M, Narita M (leden 2014). "Buněčná senescence a její efektorové programy". Geny a vývoj. 28 (2): 99–114. doi:10,1101 / gad.235184.113. PMC  3909793. PMID  24449267.
  45. ^ Serrano M (listopad 2011). "Rakovina: poslední akt stárnutí". Příroda. 479 (7374): 481–2. Bibcode:2011Natur.479..481S. doi:10.1038 / 479481a. PMID  22113687. S2CID  36154048.
  46. ^ Burton DG, Krizhanovsky V (listopad 2014). "Fyziologické a patologické důsledky buněčné stárnutí". Buněčné a molekulární biologické vědy. 71 (22): 4373–86. doi:10.1007 / s00018-014-1691-3. PMC  4207941. PMID  25080110.
  47. ^ A b Baker, D .; Wijshake, T .; Tchkonia, T .; LeBrasseur, N .; Childs, B .; van de Sluis, B .; Kirkland, J .; van Deursen, J. (10. listopadu 2011). "Clearance p16Ink4a-pozitivních senescentních buněk oddaluje poruchy spojené se stárnutím". Příroda. 479 (7372): 232–6. Bibcode:2011Natur.479..232B. doi:10.1038 / příroda10600. PMC  3468323. PMID  22048312.
  48. ^ A b Rayess, Hani; Wang, Marilene B .; Srivatsan, Eri S. (2012-04-15). "Buněčná stárnutí a tumor supresorový gen p16". International Journal of Cancer. 130 (8): 1715–1725. doi:10.1002 / ijc.27316. ISSN  1097-0215. PMC  3288293. PMID  22025288.
  49. ^ Narasimha, Anil M .; Kaulich, Manuel; Shapiro, Gary S .; Choi, Yoon J .; Sicinski, Piotr; Dowdy, Steven F. (06.06.2014). „Cyklin D aktivuje supresor nádoru Rb mono-fosforylací“. eLife. 3. doi:10,7554 / eLife.02872. ISSN  2050-084X. PMC  4076869. PMID  24876129.
  50. ^ Vazquez-Villaseñor I, Garwood CJ, Heath PR, Simpson JE, Ince PG, Wharton SB (květen 2019). „Exprese p16 a p21 ve frontální asociační kůře mozků ALS / MND naznačuje dysregulaci buněčného cyklu neuronů a stárnutí astrocytů v raných stádiích onemocnění“. Neuropatologie a aplikovaná neurobiologie. 46 (2): 171–185. doi:10,1111 / nan. 12559. PMC  7217199. PMID  31077599.
  51. ^ Chinta, Shankar J .; Woods, Gruzie; Rane, Anand; Demaria, Marco; Campisi, Judith; Andersen, Julie K. (srpen 2015). "Buněčná stárnutí a stárnutí mozku". Experimentální gerontologie. 68: 3–7. doi:10.1016 / j.exger.2014.09.018. ISSN  1873-6815. PMC  4382436. PMID  25281806.
  52. ^ A b Sagiv A, Krizhanovsky V (2013). „Imunosurveillance senescentních buněk: světlá stránka programu senescence“. Biogerontologie. 14 (6): 617–628. doi:10.1007 / s10522-013-9473-0. PMID  24114507. S2CID  2775067.
  53. ^ A b C d Song P, An J, Zou MH (2020). „Imunitní clearance stárnoucích buněk v boji proti stárnutí a chronickým nemocem“. Buňky. 9 (3): E671. doi:10,3390 / buňky9030671. PMC  7140645. PMID  32164335.
  54. ^ A b C Antonangeli F, Zingoni A, Soriani A, Santoni A (2019). „Stárnoucí buňky: Žít nebo umírat je záležitostí buněk NK“. Journal of Leukocyte Biology. 105 (6): 1275–1283. doi:10,1002 / JLB.MR0718-299R. PMID  30811627.
  55. ^ A b C d Prata LG, Ovsyannikova IG, Tchkonia T, Kirkland JL (2018). „Senescentní buněčná clearance imunitním systémem: vznikající terapeutické příležitosti“. Semináře z imunologie. 40: 101275. doi:10.1016 / j.smim.2019.04.003. PMC  7061456. PMID  31088710.
  56. ^ Radosavljevic M, Cuillerier B, Wilson MJ, Clément O, Wicker S, Gilfillan S, Beck S, Trowsdale J, Bahram S (leden 2002). „Shluk deseti nových genů souvisejících s MHC třídy I na lidském chromozomu 6q24.2-q25.3“. Genomika. 79 (1): 114–23. doi:10.1006 / geno.2001.6673. PMID  11827464.
  57. ^ Frasca D (2018). „Senescentní B buňky u stárnutí a nemocí souvisejících s věkem: Jejich role v regulaci protilátkových odpovědí“. Experimentální gerontologie. 108: 55–58. doi:10.1016 / j.exger.2017.07.002. PMC  5754260. PMID  28687479.
  58. ^ Pereira BI, Akbar AN (2016). „Konvergence vrozené a adaptivní imunity během stárnutí člověka“. Hranice v imunologii. 7: 445. doi:10.3389 / fimmu.2016.00445. PMC  5095488. PMID  27867379.
  59. ^ Wagner V, Gil J (2020). "T buňky navrženy tak, aby cílovaly stárnutí". Příroda. 583 (7814): 37–38. doi:10.1038 / d41586-020-01759-x. PMID  32601490. S2CID  220260026.
  60. ^ Kale A, Sharma A, Stolzing A, Desprez P, Campisi J (2020). „Role imunitních buněk při odstraňování škodlivých senescentních buněk“. Imunita a stárnutí. 17: 16. doi:10.1186 / s12979-020-00187-9. PMC  7271494. PMID  32518575.
  61. ^ A b Muñoz-Espín D, Cañamero M, Maraver A, Gómez-López G, Contreras J, Murillo-Cuesta S a kol. (Listopad 2013). "Programovaná buněčná senescence během embryonálního vývoje savců". Buňka. 155 (5): 1104–18. doi:10.1016 / j.cell.2013.10.019. PMID  24238962.
  62. ^ Solana R, Tarazona R, Gayoso I, Lesur O, Dupuis G, Fulop T (říjen 2012). „Vrozená imunosenescence: účinek stárnutí na buňky a receptory vrozeného imunitního systému u lidí“. Semináře z imunologie. 24 (5): 331–41. doi:10.1016 / j.smim.2012.04.008. PMID  22560929.
  63. ^ Khosla S, Farr JN, Tchkonia T, Kirkland JL (2020). „Role buněčné senescence při stárnutí a endokrinních onemocněních“. Recenze přírody Endokrinologie. 16 (5): 263–275. doi:10.1038 / s41574-020-0335-r. PMC  7227781. PMID  32161396.
  64. ^ Bernardes de Jesus B, Blasco MA (červen 2012). „Hodnocení biomarkerů stárnutí buněk a orgánů“. Výzkum oběhu. 111 (1): 97–109. doi:10.1161 / CIRCRESAHA.111.247866. PMC  4824275. PMID  22723221.
  65. ^ Trias, Emiliano; Beilby, Pamela R .; Kovacs, Mariángeles; Ibarburu, Sofía; Varela, Valentina; Barreto-Núñez, Romina; Bradford, Samuel C .; Beckman, Joseph S .; Barbeito, Luis (2019). „Vznik markerů nesoucích mikroglie během progrese paralýzy u krysího modelu zděděné ALS“. Frontiers in Aging Neuroscience. 11: 42. doi:10.3389 / fnagi.2019.00042. ISSN  1663-4365. PMC  6403180. PMID  30873018.
  66. ^ Zhang P, Kishimoto Y, Grammatikakis I, Gottimukkala K, Cutler RG, Zhang S a kol. (Květen 2019). „Senolytická terapie zmírňuje stárnutí a kognitivní deficity v modelu Alzheimerovy choroby spojené s Ap asociovanými oligodendrocyty“. Přírodní neurovědy. 22 (5): 719–728. doi:10.1038 / s41593-019-0372-9. PMC  6605052. PMID  30936558.
  67. ^ Aguayo-Mazzucato C, Andle J, Lee TB, Midha A, Talemal L, Chipashvili V a kol. (Červenec 2019). „Zrychlení stárnutí β buněk určuje cukrovku a senolýza zlepšuje výsledky nemoci“. Buněčný metabolismus. 30 (1): 129–142.e4. doi:10.1016 / j.cmet.2019.05.006. PMC  6610720. PMID  31155496.
  68. ^ Sinha JK, Ghosh S, Raghunath M (květen 2014). „Progeria: vzácná genetická porucha předčasného stárnutí“. Indický žurnál lékařského výzkumu. 139 (5): 667–74. PMC  4140030. PMID  25027075.
  69. ^ Carrero D, Soria-Valles C, López-Otín C (červenec 2016). „Charakteristické znaky progeroidních syndromů: lekce od myší a přeprogramovaných buněk“. Modely a mechanismy nemocí. 9 (7): 719–35. doi:10,1242 / dmm.024711. PMC  4958309. PMID  27482812.
  70. ^ Kirkland JL, Tchkonia T, Zhu Y, Niedernhofer LJ, Robbins PD (říjen 2017). „Klinický potenciál senolytických léků“. Journal of the American Geriatrics Society. 65 (10): 2297–2301. doi:10.1111 / jgs.14969. PMC  5641223. PMID  28869295.
  71. ^ Sahu S, Dattani A, Aboobaker AA (říjen 2017). „Tajemství nesmrtelných červů: Co se můžeme dozvědět o biologickém stárnutí z planárního modelového systému?“. Semináře z buněčné a vývojové biologie. Vědecká komunikace v oblasti základního biomedicínského výzkumu. 70: 108–121. doi:10.1016 / j.semcdb.2017.08.028. PMID  28818620.
  72. ^ Burton DG, Faragher RG (2015). „Buněčná stárnutí: od zastavení růstu k imunogenní přeměně“. Stáří. 37 (2): 27. doi:10.1007 / s11357-015-9764-2. PMC  4365077. PMID  25787341.

Další čtení

externí odkazy