Barry V. L. Potter - Barry V. L. Potter - Wikipedia

Barry V L Potter

DSc MAE FMedSci
BarryPotter1.jpg
Barry Potter na University of Bath ve Velké Británii
narozený
Brighton, Sussex, Velká Británie
Ocenění
  • RSC Medal for Chemical Biology (2007)
  • Medaile RSC George a Christine Sosnovského v terapii rakoviny (2007/8)
  • GlaxoSmithKline International Achievement Award (2009)
  • Pamětní medaile RSC Malcolma Campbella (2009)
  • RSC 2010 Interdisciplinární medaile (2010)
  • Evropská cena za vědu o životě v roce 2012
  • Přednáška RSC-BMCS (2015/16)
  • Cena Tu Youyou za přírodní produkt a léčivou chemii (2018)
  • Člen Královské společnosti chemie
  • Člen Královské biologické společnosti
  • Člen Academia Europaea
  • Člen Akademie lékařských věd
Akademické pozadí
VzděláváníHove County Grammar School
Alma mater
  • University of Oxford MA, DPhil, DSc
  • Worcester College
  • Wolfson College
  • University College
TezeVyšetřování enzymových mechanismů pomocí analogů substrátu
Doktorský poradceGordon Lowe FRS
Akademická práce
Instituce
  • University of Oxford
  • Max-Planck-Institut für experimentelle Medizin, Göttingen
  • University of Leicester
  • University of Bath
  • University of Oxford
Pozoruhodné práceStereochemie přenosu fosforylu

Chemie přenosu signálu

Drug Design & Discovery, Irosustat, E2MATE, Steroid Sulfatase
webová stránkapharm.vůl.ac.Spojené království/tým/ barry-v-l-potter

Barry Victor Lloyd Potter (narozen 1953) MAE FMedSci je profesorem lékařské a biologické chemie[1] na University of Oxford, Wellcome Trust Hlavní vyšetřovatel a Chlapík z University College v Oxfordu.[2]

raný život a vzdělávání

Potter se narodil v Brighton, Sussex a navštěvoval Hove County Základní škola. Získal stipendium na otevřenou výstavu Worcester College, University of Oxford a získal první třídu Bakalář umění stupně (s následným MA ), který také vyhrál Cenu diplomové práce části II Organická chemie. Získal a doktor filozofie stupeň[3] z Wolfson College v Oxfordu za práce prováděné v Laboratoř Dyson Perrins o stereochemii enzymem katalyzovaný reakce přenosu fosforylu pod dohledem Gordona Lowe FRS. Následně mu byla udělena a DSc stupně z University of Oxford za jeho publikovanou práci do roku 1992 v oboru „Studies in Biological Chemistry“.[4]

Kariéra a výzkum

Potter byl postdoktorandským výzkumným spolupracovníkem nejprve v Oxfordu a následně byl financován královská společnost pracovat v Max Planck Institute for Experimental Medicine v Göttingen, Spolková republika Německo s Profesor Fritz Eckstein v nukleová kyselina a molekulární biologie pole a později se stal Wissenschaftlicher Mitarbeiter. Byl lektorem v biologická chemie v Ústav chemie na University of Leicester, a Lister Institute of Preventive Medicine Research Fellow a držel zavedenou židli Léčivá chemie na University of Bath více než 20 let, původně jako profesor výzkumu Lister Institute, a v současnosti je hostující profesor. Do roku 2015 působil jako hostující profesor lékařské a biologické chemie na univerzitě v Oxfordu. Ve svém výzkumu pracoval především syntetická organická chemie, je velmi mezioborové na rozhraní chemie s biologií a medicínou a zahrnuje léčivý a biologická chemie, chemická biologie a design léku, objev a vývoj, zejména pro onkologie a zdraví žen.

On je zvláště známý pro jeho enzymovou mechanistickou práci na sterochemie z enzymové reakce ten převod fosfátové skupiny např kinázy, fosfatázy, polymerázy, nukleázy atd., průkopnická aplikace syntetických chirálních izotopomerních fosfátů za použití obou stabilních izotopů 16O-kyslík v [16Ó,17Ó,18O] - přístup, také pomocí 18O-izotop v kombinaci se sírou v [16Ó,18O, S] - přístup a [16Ó,18O] - přístup pro internukleotidové vazby; a aplikace technik syntetické a biologické chemie na buněčná signalizace studiem uvolňování vápníku druhí poslové inositol trisphosphate (IP3), cyklická adenosin 5'-difosfát ribóza (cADPR ), kyselina nikotinová, adenin-difosfát-ribóza-2'-fosfát (NAADP ) a adenosin 5'-difosfát ribóza (ADPR) a také častěji v nukleotid a uhlohydrát chemie.

V jeho design léku a objevovací práce jedním z „prvotřídních“ identifikovaných akademicky objevených cílů klinických léků je steroidní sulfatáza (STS) [5] a prvním silným inhibitorem navrženým a syntetizovaným Potterovou výzkumnou skupinou byl steroidní sulfamát EMATE.[6] Syntetické aktivní, místně řízené, ireverzibilní, časově závislé steroidní a nesteroidní inaktivátory enzymu postoupily do klinických studií [7] a byly přeloženy do farmaceutického průmyslu. Tato práce ve spolupráci s Michael J. Reed vést k lékům na bázi sulfamátu, jako je Irosustat (BN83495, STX64 ) [8][9][10] a E2MATE (PGL2001 ), které již dokončily mnoho klinické testy ve zdraví žen, včetně pro hormonální substituční terapie a endometrióza,[11][12] postmenopauzální ER + hormonálně závislé rakovina prsu,[13][14][15][16][17] pozitivní / metastatický nebo rekurentní pozitivní na estrogenový receptor rakovina endometria [18][19] a rakovina prostaty rezistentní na kastraci [20][21] a stále klinicky postupují. E2MATE / PGL2001 byl dobře snášen a první klinické studie ukázaly, že lokální endometriální STS lze snížit o 91% při jednorázové dávce pouze 4 mg / týden samotného léku a 96% v kombinaci s progestinem.[12] Byla zahájena multicentrická, randomizovaná, dvouramenná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie fáze II.[11] Výsledky jsou očekávány. V randomizovaných studiích fáze II s použitím Irosustatu vs. současný standard péče (megestrol-acetát) u pacientů s rekurentním / metastatickým postmenopauzálním karcinomem endometria prokázal klinickou aktivitu a dobrý bezpečnostní profil. Farmakodynamický důkaz konceptu pro Irosustat byl prokázán u pacientů s rakovinou prostaty s potlačením nesulfatovaných androgenů testosteron, androstendiol a DHEA. Nejnovější IRIS [22] a IPET [23] klinické studie rakoviny prsu [16][17] splnili své klinické koncové body; byly diskutovány výsledky [24][25] a klinický přínos prokázaný pro Irosustat jak v monoterapii u časného karcinomu prsu, tak v kombinaci s inhibitor aromatázy. Další zkoušky jsou nutné.

Potter spoluzaložil v roce 1997 univerzitní spin-out společnost Sterix Limited [26] společně mezi University of Bath a Imperial College, London. Průkopníkem byla společnost Sterix Ltd mimo jiné první klinické studie u člověka s inhibitorem steroidní sulfatázy u pacientek s rakovinou prsu [13] a získali jej Francouzi Skupina Ipsen v roce 2004.[27]

Ocenění a vyznamenání

Potter byl zvolen členem Akademie lékařských věd (FMedSci) v roce 2008.[28] Citace zní:

Učinil rozsáhlé příspěvky na rozhraní chemie s biologií i medicínou. v Chemická biologie objasnil stereochemie mnoha enzymem katalyzovaných fosforylových a nukleotidylových přenosových reakcí s použitím izotopově chirálních substrátů a fragmentů DNA. Podal žádost organická syntéza techniky novými způsoby využívající chemii sacharidů, cyklitolu a fosforu k návrhu modulátorů procesů přenosu buněčného signálu, které mobilizují intracelulární Ca2+ prostřednictvím druhých poslů. Pro tuto Akademii má zvláštní význam jako průkopník nového arylsulfamátového farmakoforu v designu léčiv. Neobvykle v akademickém prostředí přinesl sloučeniny z počátečního akademického konceptu do mnoha klinické testy zdraví žen. Ty prokázaly účinnost u lidí, zejména v protirakovinné oblasti související s hormonálně závislým karcinomem prsu.

Byl zvolen členem (MAE) celoevropské akademie věd, humanitních věd a dopisů Academia Europaea v roce 2009.[29]

Získal také řadu akademických a průmyslových ocenění a medailí, např .: Royal Society of Chemistry, 2007 UCB-Celltech Industrially Sponzorovaná cena a medaile za chemickou biologii;[30] Royal Society of Chemistry, 2007/8 George & Christine Sosnovsky Award & Medal in Cancer Therapy;[31] 2009 GlaxoSmithKline International Achievement Award;[32] Royal Society of Chemistry, Sekce biologické a léčivé chemie, 2009 Malcolm Campbell Memorial Prize & Medal (společně);[33] Royal Society of Chemistry 2010 Interdisciplinární cena & Medaile;[34] Evropská cena za vědu o životě v roce 2012, vyšetřovatel roku;[35] Royal Society of Chemistry, Sekce biologické a léčivé chemie, 2015/16 2. přednáška RSC-BMCS;[36] Cena Tu Youyou 2018 za přírodní produkty a léčivou chemii.[37]

Reference

  1. ^ „Department of Pharmacology, University of Oxford“.
  2. ^ „Akademici“. University College v Oxfordu.
  3. ^ „Vyšetřování enzymových mechanismů pomocí analogů substrátu“. Bodleian Library, Oxford. 1980.
  4. ^ „Studium v ​​biologické chemii“. Bodleian Library, Oxford. 1992.
  5. ^ Thomas, MP, Potter BVL (2015). „Objev a vývoj aryl-O-sulfamátového farmakoforu pro onkologii a zdraví žen“. J. Med. Chem. 58 (19): 7634–58. doi:10.1021 / acs.jmedchem.5b00386. PMC  5159624. PMID  25992880.
  6. ^ Howarth, NM, Purohit A, Reed MJ, Potter BVL (1994). „Estrone sulfamáty: silné inhibitory estronsulfatázy s terapeutickým potenciálem“. J. Med. Chem. 37 (2): 219–221. doi:10.1021 / jm00028a002. PMID  8295207.
  7. ^ Potter, BVL (2018). „Inhibice steroidní sulfatázy pomocí arylsulfamátů: klinický pokrok, mechanismus a budoucí vyhlídky“. J. Mol. Endokrinol. 61 (2): T233-252. doi:10.1530 / JME-18-0045. PMID  29618488.
  8. ^ "Irosustat". NIH US National Library of Medicine, PubChem Open Chemistry Database.
  9. ^ "Irosustat". ChemSpider.
  10. ^ CHEMBL286738. "Irosustat". ChEMBL Evropský bioinformatický institut [GB].
  11. ^ A b „PGL2001 Důkaz koncepce studie symptomatické endometriózy (AMBER)“. NIH US National Library of Medicine ClinicalTrials.gov.
  12. ^ A b Pohl, O, Bestel E, Gotteland JP (2014). „Synergické účinky E2MATE a norethindron-acetátu na inhibici steroidní sulfatázy: randomizovaná klinická studie fáze I proof-of-princip u žen v reprodukčním věku“. Reprod. Sci. 21 (10): 1256–65. doi:10.1177/1933719114522526. PMID  24604234. S2CID  206805308 - přes 1933719114522526.
  13. ^ A b Stanway, S, Purohit A, Woo LWL, Sufi S, Vigushin D, Ward R, Wilson R, Stanczyk FZ, Dobbs N, Kulinskaya E, Elliott M, Potter BVL, Reed MJ, Coombes RC (2006). „Fáze I studie STX64 (667 Coumate) u pacientek s rakovinou prsu: první studie s inhibitorem steroidní sulfatázy“. Clin. Cancer Res. 12 (5): 1585–1592. doi:10.1158 / 1078-0432.CCR-05-1996. PMID  16533785.
  14. ^ Coombes, RC, Cardoso F, Isambert N, Lesimple T, Soulié P, Peraire C, Fohanno V, Kornowska A, Ali T, Schmid P (2013). „Studie zvyšování dávky fáze I k určení optimální biologické dávky irosustatu, perorálního inhibitoru steroidní sulfatázy, u postmenopauzálních žen s karcinomem prsu pozitivním na estrogenové receptory“. Breast Cancer Res. Zacházet. 140 (1): 73–82. doi:10.1007 / s10549-013-2597-8. PMID  23797179. S2CID  20060727 - přes s10549-013-2597-8_.
  15. ^ „Fáze I BN83495 u žen po menopauze“. NIH US National Library of Medicine ClinicalTrials.gov.
  16. ^ A b Palmieri, C, Stein RC, Liu X, Hudson E, Nicholas H, Sasano H, Guestini F, Holcombe C, Barrett S, Kenny L, Reed S, Lim A, Hayward L, Howell S, Coombes RC; Účastníci studie IRIS (2017). „Studie IRIS: studie fáze II inhibitoru steroidní sulfatázy Irosustat po přidání k inhibitoru aromatázy u ER-pozitivních pacientek s rakovinou prsu“. Breast Cancer Res. Zacházet. 165 (2): 343–353. doi:10.1007 / s10549-017-4328-z. PMC  5543190. PMID  28612226 - přes s10549-017-4328-z.
  17. ^ A b Palmieri, C, Szydlo R, Miller M, Barker L, Patel NH, Sasano H, Barwick T, Tam H, Hadjiminas D, Lee J, Shaaban A, Nicholas H, Coombes RC, Kenny LM (2017). „Studie IPET: okenní studie FLT-PET k hodnocení aktivity inhibitoru steroidní sulfatázy irosustatu u časného karcinomu prsu“. Breast Cancer Res. Zacházet. 166 (2): 527–539. doi:10.1007 / s10549-017-4427-x. PMC  5668341. PMID  28795252 - přes s10549-017-4427-x.
  18. ^ „Studie inhibitoru orální steroidní sulfatázy BN83495 versus megestrol-acetát (MA) u žen s pokročilým nebo recidivujícím karcinomem endometria“. NIH US National Library of Medicine ClinicalTrials.gov.
  19. ^ Pautier, P, Vergote I, Joly F, Melichar B, Kutarska E, hala G, Lisyanskaya A, Reed N, Oaknin A, Ostapenko V, Zvirbule Z, Chetaille E, Geniaux A, Shoaib M, Green JA (2017). „Fáze 2, randomizovaná, otevřená studie Irosustat versus Megestrol acetát u pokročilého karcinomu endometria“. Int. J. Gynecol. Rakovina. 27 (2): 258–266. doi:10.1097 / igc.0000000000000862. PMID  27870712. S2CID  3430946 - prostřednictvím IGC.0000000000000862.
  20. ^ „BN83495 u rakoviny prostaty (STX64PC)“. NIH US National Library of Medicine ClinicalTrials.gov.
  21. ^ Denmeade, S, George D, Liu G, Peraire C, Geniaux A, Baton F, Ali T, Chetaille E (2011). „Fáze I studie farmakodynamiky zvyšování dávky inhibitoru steroidní sulfatázy Irosustat u pacientů s rakovinou prostaty“. Eur. J. Cancer. 47: S499. doi:10.1016 / S0959-8049 (11) 71998-0.
  22. ^ „Studie bezpečnosti a účinnosti Irosustatu po přidání do AI u ER + u lokálně pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu. (IRIS)“. NIH US National Library of Medicine ClinicalTrials.gov.
  23. ^ „Studie hodnotící schopnost nové endokrinní léčby rakoviny prsu, Irosustat, zpomalit růst rakoviny (IPET)“. NIH US National Library of Medicine ClinicalTrials.gov.
  24. ^ „Studie zabývající se irosustatem pro časnou rakovinu prsu (IPET)“. Cancer Research UK.
  25. ^ „Studie zaměřená na irosustat k léčbě pokročilého karcinomu prsu (IRIS)“. Cancer Research UK.
  26. ^ "Sterix Ltd". Obchodní dům.
  27. ^ „Pharmacie: Ipsen acquiert le britannique Sterix“. 2004.
  28. ^ „Obyčejní kolegové“. Akademie lékařských věd.
  29. ^ „Academy of Europe“. Sekce chemických věd.
  30. ^ „Cena za chemickou biologii“. Royal Society of Chemistry.
  31. ^ „Cena George a Christine Sosnovského v kategorii Cena za léčbu rakoviny předchozí vítězové“. Royal Society of Chemistry.
  32. ^ „Objev inhibitorů steroidní sulfatázy oceněn cenou GSK“. Farmaceutický časopis. 283: 295. 2009 - přes URI: 10977876.
  33. ^ „Pamětní cena Malcolma Campbella, předchozí vítězové“. Royal Society of Chemistry.
  34. ^ „Vítěz interdisciplinární ceny 2010“. Royal Society of Chemistry. 2010.
  35. ^ „European Life Science Awards, 2012 Winners, Invesitgator of the Year“.
  36. ^ „BMCS Lectureship“. Royal Society of Chemistry. 2015–2016.
  37. ^ McPhee, Derek (2018). "Tu Youyou Award". Molekuly. 23 (7): 1651. doi:10,3390 / molekuly 23071651. PMC  6099563. PMID  29986395.