Versican - Versican
Versican je velká extracelulární matrice proteoglykan který je přítomen v různých lidských tkáních. Je kódován pomocí VCAN gen.[5][6]
Versican je velký chondroitin sulfát proteoglykan se zjevnou molekulovou hmotností větší než 1000 kDa. V roce 1989 Zimmermann a Ruoslahti klonovali a sekvenovali základní protein fibroblastového chondroitinsulfátového proteoglykanu.[7] Označili jej za viktoriánský jako uznání jeho univerzální modulární struktury.
Versican patří k lektikan rodina bílkovin, s Aggrecan (hojně v chrupavka ), brevican a neurocan (proteoglykany nervového systému) jako ostatní členové. Versican je také známý jako protein proteinu 2 chondroitinsulfátu proteoglykanu 2 nebo proteoglykanu 2 chondroitinsulfátu (CSPG2) a PG-M.
Struktura
Tyto proteoglykany sdílejí a homologní kulovitý N-terminál, C-terminál, a glykosaminoglykan (GAG) vazebné oblasti.
Globulární doména N-terminálu (G1) se skládá z Ig -jako smyčka a dva linkové moduly, a má Hyaluronan (HA) vazebné vlastnosti.
Versican se vyskytuje v 5 izoformách: V0, V1, V2, V3, V4.[8]Centrální doména versican V0 obsahuje jak domény GAG-a, tak GAG-p. V1 izoformy mají doménu GAG-p, V2 mají doménu GAG-a, V3 je neplatná pro jakékoli připojovací domény GAG a V4 má část domény GAG-p. GAG, které se skládají z opakujících se disacharidových jednotek, přispívají k negativnímu náboji a mnoha dalším vlastnostem proteoglykanů.
C-koncová (G3) globulární doména se skládá z jedné nebo dvou Epidermální růstový faktor (EGF) repetice, lektinová doména typu C a doména podobná regulačnímu proteinu komplementu (CRP). C-koncová doména váže různé ligandy v ECM, které významně přispívají k funkcím lektikanů.
Funkce
Role versican v buněčné adhezi, migraci a proliferace byl rozsáhle studován. Versican je často považován za antiadhezivní molekulu. Vzhledem k velké velikosti (> 1 000 kDa) a hydratační schopnosti přípravku Versican je možné, že interakce integriny (velká rodina molekul buněčné adheze) s jejich buněčnými povrchovými receptory je stéricky bráněno.
Exprese přípravku Versican je pozorována v různých tkáních dospělých, jako jsou krevní cévy, kůže a vyvíjející se srdce. Buňky hladkého svalstva cév, buňky epitelu kůže a buňky centrálního a periferního nervového systému jsou několika příklady buněčných typů, které se fyziologicky exprimují. Společnost Versican se podílí na vývoji, řídí migraci embryonálních buněk důležitou při tvorbě srdce a navrhuje cestu pro migraci buněk neurální lišty.
N-konec
N-terminál versican má důležitou roli při udržování integrity ECM interakcí s hyaluronanem. Rovněž byly studovány jeho interakce s linkovým proteinem.
Vazebná oblast glykosaminoglykanu
Centrální doména Versicanu je zdobena glykosaminoglykany. Strukturální a funkční rozmanitost přípravku Versican se zvyšuje díky variacím ve vzorcích sulfatace GAG a typu řetězců GAG navázaných na základní protein. Existuje jediný gen versican, avšak alternativní sestřih jeho mRNA produkuje 4 odlišné versican izoformy, které se liší potenciálním počtem řetězců GAG. Všechny izoformy mají homologní N-koncové (HA vázající) a C-koncové (lektinové) domény. Centrální doména versican V0 obsahuje jak domény GAG-a, tak GAG-p. V1 izoformy mají doménu GAG-β, V2 mají doménu GAG-a a V3 je neplatná pro jakékoli připojovací domény GAG a skládá se pouze z N-terminálních a C-terminálních globulárních domén. Je známo, že izoformy jsou odlišně exprimovány v různých typech tkání. Biologický význam alternativního sestřihu je třeba ještě určit.
Díky svým negativně nabitým sulfátům nebo karboxylovým skupinám jsou chondroitinsulfátové řetězce přitahovány k různě pozitivně nabitým molekulám, jako jsou určité růstové faktory, cytokiny a chemokiny. Tato interakce v extracelulární matrici nebo na buněčném povrchu je důležitá při tvorbě imobilizovaných gradientů těchto faktorů, jejich ochraně před proteolytickým štěpením a jejich prezentaci na specifické receptory buněčného povrchu. Vazba versikanu na molekuly adheze leukocytů L-selektin, P-selektin a CD44 je také zprostředkována interakcí CS řetězců versikanu s doména vázající sacharidy těchto molekul. Jak CD44, tak L-selektin se podílejí na obchodování s leukocyty. Rovněž byla zkoumána schopnost společnosti Versican vázat velký panel chemokinů a biologické důsledky takové vazby. Versican může vázat specifické chemokiny prostřednictvím svých řetězců CS a tato interakce down-reguluje funkci chemokinů. Nedávno, ve světle výsledků, že izoformy V1 a V2 versican mají opačné účinky na buněčnou proliferaci, se glykosaminoglykanová doména GAG-β podílí na proliferaci buněk zesílené versicanem a redukci buněčné apoptózy versicanem.
C-konec
C-terminál Versicanu interaguje s různými molekulami v matrici. Jednou důležitou rodinou ligandů je tenascin rodina.[9] Například C-lektinová doména versican interaguje s tenascinem R prostřednictvím jeho fibronektinu typu III (FnIII), opakuje 3-5 doménu způsobem závislým na vápníku, in vivo. Různé domény tenascinu interagují s širokou škálou buněčných receptorů, včetně integrinů, molekul buněčné adheze a členů syndekan a rodiny glypikanových proteoglykanů. C-terminální doména společnosti Versican interaguje s fibulin-2, protein, jehož exprese je spojena s expresí versikanu ve vyvíjejícím se srdci. Doména EGF na C-konci Versican také váže molekulu receptoru EGF in vivo.
Klinický význam
Versican je klíčovým faktorem při zánětu prostřednictvím interakcí s adhezivními molekulami na povrchu zánětlivých leukocytů a interakcí s chemokiny, které se podílejí na náboru zánětlivých buněk.
V dospělém centrálním nervovém systému se versican nachází v perineuronální sítě, kde může stabilizovat synaptická spojení. Versican může také inhibovat regeneraci nervového systému a růst axonů po poranění centrálního nervového systému.
Rakovina a metastázy
Zvýšená exprese versikánu je často pozorována při růstu tumoru v tkáních, jako jsou prsa, mozek[10] vaječníky, gastrointestinální trakt, prostata a melanom, sarkom, a peritoneální mezoteliom. Pátá izoforma přípravku Versican, V4, která je podobná V1, ale se zkrácenou oblastí beta-GAG, je přítomná a upregulovaná prsa rakovina.[8]
Versican je vyžadován pro Lewisův karcinom plic u myší metastázovat do plic, jater a nadledvin, působením prostřednictvím TLR2 aktivovat myeloidní buňky a vyrábět TNF-alfa.[11]
Plicní poruchy
Versican se zvyšuje v měnící se tkáni extracelulární matrix při zánětlivých plicních poruchách, jako je chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN), astma a syndrom bronchiolitis obliterans (BOS).[12] Buňky (myofibroblasty, makrofágy a další zánětlivé buňky) mohou snáze migrovat extracelulární matrix který má vyšší obsah versican.
Kůže poruchy
Vklady přípravku Versican nejsou obvykle přítomny kůže ale nacházejí se v retikulární dermis v době keloidní zjizvení, stav kde jizva formace se stává nekontrolovanou a přerůstá kůže tkáň se vyskytuje v místě rána.[13]
Interakce
Bylo prokázáno, že společnost Versican komunikovat s hyaluronanem a vazebným proteinem (hyaluronan a proteoglykanový vazebný protein 1; HAPLN1 ).[14]
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000038427 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000021614 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Entrez Gene: VCAN versican“.
- ^ Iozzo RV, Naso MF, Cannizzaro LA, Wasmuth JJ, McPherson JD (1992). "Mapování versican proteoglykanového genu (CSPG2) na dlouhé rameno lidského chromozomu 5 (5q12-5q14)". Genomika. 14 (4): 845–51. doi:10.1016 / S0888-7543 (05) 80103-X. PMID 1478664.
- ^ Zimmermann DR, Ruoslahti E (říjen 1989). "Více domén velkého fibroblastového proteoglykanu, versican". EMBO J.. 8 (10): 2975–81. doi:10.1002 / j.1460-2075.1989.tb08447.x. PMC 401368. PMID 2583089.
- ^ A b Kischel P, Waltregny D, Dumont B, Turtoi A, Greffe Y, Kirsch S, De Pauw E, Castronovo V (únor 2010). "Versican nadměrná exprese v lidských lézích rakoviny prsu: známé a nové izoformy pro cílení stromálních nádorů". International Journal of Cancer. 126 (3): 640–50. doi:10.1002 / ijc.24812. PMID 19662655. S2CID 36289786.
- ^ Aspberg A, Miura R, Bourdoulous S, Shimonaka M, Heinegârd D, Schachner M, Ruoslahti E, Yamaguchi Y (1997). „Lektinové domény lektikanu typu C, rodina agregujících proteoglykanů chondroitinsulfátu, váží tenascin-R prostřednictvím interakcí protein-protein nezávisle na sacharidové části.“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 94 (19): 10116–21. Bibcode:1997PNAS ... 9410116A. doi:10.1073 / pnas.94.19.10116. PMC 23322. PMID 9294172.
- ^ Paulus W, Baur I, Dours-Zimmermann MT, Zimmermann DR (1996). "Diferenciální exprese versican izoforem v mozkových nádorech". J. Neuropathol. Exp. Neurol. 55 (5): 528–33. doi:10.1097/00005072-199605000-00005. PMID 8627343. S2CID 24838751.
- ^ Kim S, Takahashi H, Lin WW, Descargues P, Grivennikov S, Kim Y, Luo JL, Karin M (leden 2009). „Faktory produkované karcinomem aktivují myeloidní buňky prostřednictvím TLR2 ke stimulaci metastáz“. Příroda. 457 (7225): 102–6. Bibcode:2009 Natur.457..102K. doi:10.1038 / nature07623. PMC 2746432. PMID 19122641.
- ^ Andersson-Sjöland A, Hallgren O, Rolandsson S, Weitoft M, Tykesson E, Larsson-Callerfelt AK, Rydell-Törmänen K, Bjermer L, Malmström A, Karlsson JC, Westergren-Thorsson G (2015). „Versican v oblasti zánětu a remodelace tkání: dopad na plicní poruchy“. Glycobiol. 25 (3): 243–251. doi:10.1093 / glycob / cwu120. PMC 4310351. PMID 25371494.
- ^ Jumper N, Paus R, Bayat A (22. dubna 2015). "Funkční histopatologie keloidní choroby". Histol. Histopathol. 30 (11624): 1033–57. doi:10,14670 / HH-11-624. PMID 25900252.
- ^ Matsumoto K, Shionyu M, Go M, Shimizu K, Shinomura T, Kimata K, Watanabe H (říjen 2003). "Výrazná interakce versican / PG-M s hyaluronanem a spojovacím proteinem". J. Biol. Chem. 278 (42): 41205–12. doi:10,1074 / jbc.M305060200. PMID 12888576. S2CID 45915209.
Další čtení
- Wight TN, Merrilees MJ (2004). „Proteoglykany při ateroskleróze a restenóze: klíčové role přípravku Versican“. Circ. Res. 94 (9): 1158–67. doi:10.1161 / 01.RES.0000126921.29919.51. PMID 15142969.
- Kenagy RD, Plaas AH, Wight TN (2006). „Versicanská degradace a vaskulární onemocnění“. Trendy Cardiovasc. Med. 16 (6): 209–15. doi:10.1016 / j.tcm.2006.03.011. PMC 3169384. PMID 16839865.
- Perides G, Rahemtulla F, Lane WS, Asher RA, Bignami A (1992). "Izolace velkého agregujícího proteoglykanu z lidského mozku". J. Biol. Chem. 267 (33): 23883–7. PMID 1429726.
- Iozzo RV, Naso MF, Cannizzaro LA, Wasmuth JJ, McPherson JD (1993). "Mapování versican proteoglykanového genu (CSPG2) na dlouhé rameno lidského chromozomu 5 (5q12-5q14)". Genomika. 14 (4): 845–51. doi:10.1016 / S0888-7543 (05) 80103-X. PMID 1478664.
- Perides G, Lane WS, Andrews D, Dahl D, Bignami A (1989). "Izolace a částečná charakterizace gliového proteinu vázajícího hyaluronát". J. Biol. Chem. 264 (10): 5981–7. PMID 2466833.
- Bignami A, Lane WS, Andrews D, Dahl D (1989). "Strukturální podobnost proteinů vázajících hyaluronát v mozku a chrupavce". Brain Res. Býk. 22 (1): 67–70. doi:10.1016/0361-9230(89)90129-9. PMID 2469524. S2CID 25745740.
- Zimmermann DR, Ruoslahti E (1990). "Více domén velkého fibroblastového proteoglykanu, versican". EMBO J.. 8 (10): 2975–81. doi:10.1002 / j.1460-2075.1989.tb08447.x. PMC 401368. PMID 2583089.
- Krusius T, Gehlsen KR, Ruoslahti E (1987). „Fibroblastový chondroitinsulfátový proteoglykanový protein obsahuje sekvence podobné lektinu a růstovému faktoru“. J. Biol. Chem. 262 (27): 13120–5. PMID 2820964.
- Naso MF, Zimmermann DR, Iozzo RV (1995). "Charakterizace kompletní genomové struktury lidského genu versican a funkční analýza jeho promotoru". J. Biol. Chem. 269 (52): 32999–3008. PMID 7528742.
- Brown DM, Graemiger RA, Hergersberg M, Schinzel A, Messmer EP, Niemeyer G, Schneeberger SA, Streb LM, Taylor CM, Kimura AE (1995). „Genetická vazba Wagnerovy choroby a erozivní vitreoretinopatie na chromozom 5q13-14“. Oblouk. Oftalmol. 113 (5): 671–5. doi:10.1001 / archopht.1995.01100050139045. PMID 7748141.
- Dours-Zimmermann MT, Zimmermann DR (1995). "Nová glykosaminoglykanová připojovací doména identifikovaná ve dvou alternativních sestřihových variantách humánního versikánu". J. Biol. Chem. 269 (52): 32992–8. PMID 7806529.
- Zako M, Shinomura T, Ujita M, Ito K, Kimata K (1995). „Exprese PG-M (V3), alternativně sestřižené formy PG-M bez připojení chondroitinsulfátu v oblasti v myších a lidských tkáních.“ J. Biol. Chem. 270 (8): 3914–8. doi:10.1074 / jbc.270.8.3914. PMID 7876137. S2CID 26136117.
- Yao LY, Moody C, Schönherr E, Wight TN, Sandell LJ (1994). „Identifikace proteoglykanu versican v aortě a buňkách hladkého svalstva pomocí sekvenční analýzy DNA, hybridizace in situ a imunohistochemie“. Matrix Biol. 14 (3): 213–25. doi:10.1016 / 0945-053X (94) 90185-6. PMID 7921538.
- Bode-Lesniewska B, Dours-Zimmermann MT, Odermatt BF, Briner J, Heitz PU, Zimmermann DR (1996). "Distribuce velkého agregujícího proteoglykanu versican v tkáních dospělých lidí". J. Histochem. Cytochem. 44 (4): 303–12. doi:10.1177/44.4.8601689. PMID 8601689. S2CID 23190687.
- Sartipy P, Johansen B, Camejo G, Rosengren B, Bondjers G, Hurt-Camejo E (1996). "Vazba lidské fosfolipázy A2 typu II na proteoglykany. Diferenciální účinek glykosaminoglykanů na aktivitu enzymu". J. Biol. Chem. 271 (42): 26307–14. doi:10.1074 / jbc.271.42.26307. PMID 8824283. S2CID 21537718.
- Sartipy P, Bondjers G, Hurt-Camejo E (1999). „Fosfolipáza A2 typu II se váže na extracelulární matrix biglykan: modulace jeho aktivity na LDL kolokalizací v glykosaminoglykánových matricích“. Arterioskler. Tromb. Vasc. Biol. 18 (12): 1934–41. doi:10.1161 / 01.ATV.18.12.1934. PMID 9848887.
- Perveen R, Hart-Holden N, Dixon MJ, Wiszniewski W, Fryer AE, Brunner HG, Pinkners AJ, van Beersum SE, Black GC (1999). „Rafinovaná genetická a fyzická lokalizace lokusu Wagnerovy choroby (WGN1) a genů CRTL1 a CSPG2 do oblasti 2 až 2,5 cM chromozomu 5q14.3“. Genomika. 57 (2): 219–26. doi:10.1006 / geno.1999.5766. PMID 10198161. S2CID 43814139.
- Lemire JM, Braun KR, Maurel P, Kaplan ED, Schwartz SM, Wight TN (1999). "Izoformy Versican / PG-M v buňkách hladkého svalstva cév". Arterioskler. Tromb. Vasc. Biol. 19 (7): 1630–9. doi:10.1161 / 01.ATV.19.7.1630. PMID 10397680.
- Yan Y, Qin D, Hu B, Zhang C, Liu S, Wu D, Huang W, Huang X, Wang L, Chen X, Zhang L (duben 2019). „Odstranění miR-126a podporovaného stárnutí jater a zánětu u myšího modelu cholestázy“. Molekulární terapie - nukleové kyseliny. 16: 494–504. doi:10.1016 / j.omtn.2019.04.002. PMC 6495079. PMID 31051334.
Versican identifikován jako přímý cíl miR-126a-5p, který indukuje zkrácení telomer, stárnutí a aktivátor dráhy κB (NF-κB) jaderného faktoru
externí odkazy
- GeneReviews / NCBI / NIH / UW entry on VCAN-related Vitreoretinopathy includes: Wagner Vitreoretinal Degeneration (Wagner Syndrome), Erosive Vitreoretinopathy (ERVR)
- Versicans v americké národní lékařské knihovně Lékařské předměty (Pletivo)