Clusterin - Clusterin

CLU
Identifikátory
AliasyCLU, AAG4, APO-J, APOJ, CLI, CLU1, CLU2, KUB1, NA1 / NA2, SGP-2, SGP2, SP-40, TRPM-2, TRPM2, klastin
Externí IDOMIM: 185430 MGI: 88423 HomoloGene: 1382 Genové karty: CLU
Umístění genu (člověk)
Chromozom 8 (lidský)
Chr.Chromozom 8 (lidský)[1]
Chromozom 8 (lidský)
Genomic location for CLU
Genomic location for CLU
Kapela8p21.1Start27,596,917 bp[1]
Konec27,614,700 bp[1]
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

1191

12759

Ensembl

ENSG00000120885

ENSMUSG00000022037

UniProt

P10909

Q06890

RefSeq (mRNA)

NM_001831

NM_013492

RefSeq (protein)

NP_001822

NP_038520

Místo (UCSC)Chr 8: 27,6 - 27,61 MbChr 14: 65,97 - 65,98 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Clusterin (apolipoprotein J) je 75 - 80 kDa disulfidicky vázaný heterodimerní protein spojené s odstraňováním buněčných úlomků a apoptóza.[5] U lidí je klastin kódován CLU gen na chromozomu 8.[6] CLU je a molekulární chaperon odpovědný za pomoc skládání bílkovin z vylučováno bílkoviny a jeho tři izoformy byly odlišně zapleteny do pro- nebo antiapoptotický procesy. Prostřednictvím této funkce je CLU zapojena do mnoha nemoci související s oxidační stres, počítaje v to neurodegenerativní onemocnění, rakoviny, zánětlivá onemocnění, a stárnutí.[7][8][9]

Struktura

The CLU gen obsahuje devět exony a exprimuje tři izoformy alternativně sestříhané při prvním exonu.[7] Všechny kódované proteinové izoformy se lokalizují do různých subcelulární oddělení: jedna izoforma se lokalizuje do jádro; druhá izoforma se lokalizuje do cytoplazma; a třetí je vylučován z buňky.[7][9] Rovněž plní protichůdné funkce: jaderná CLU se váže Ku70 uvolnit BAX a indukují apoptózu, zatímco cytosolické a sekreční izoformy apoptózu inhibují.[7][8] Jaderná izoforma kóduje protein 49 kDa, zatímco sekreční izoforma, která je hlavním transkriptem genu, kóduje po zrání protein 75–80 kDa (glykosylace, sekrece a dimerizace ).[7][8] Zralý protein je 449-zbytek, heterodimerní, disulfidově vázaný glykoprotein složený ze dvou podjednotky 40 kDa a- a p-řetězců.[7][8][9]

Funkce

Clusterin byl poprvé identifikován v tekutině ram rete testis, kde vykazoval známky shlukování s buňkami krysích sertoli a erytrocyty, odtud i jeho název.[10]

CLU je členem malé skupiny protein tepelného šoku rodina a tedy a molekulární chaperon. Na rozdíl od většiny ostatních chaperonových proteinů, které pomáhají intracelulární bílkoviny, CLU je a Golgi chaperon, který usnadňuje skládání vylučovaných proteinů v an ATP -nezávislý způsob.[9] Gen je u druhů vysoce konzervovaný a protein je široce distribuován v mnoha tkáních a orgánech, kde se účastní řady biologických procesů, včetně lipid doprava, recyklace membrán, buněčná adheze, programovaná buněčná smrt, a doplněk -zprostředkovaný lýza buněk.[7][8][9] Nadměrná exprese sekreční izoformy CLU chrání buňku před apoptózou vyvolanou buněčným stresem, jako je např chemoterapie, radioterapie nebo androgen /estrogen vyčerpání. CLU podporuje přežití buněk mnoha způsoby, včetně inhibice BAX na mitochondriální membráně, aktivace fosfatidylinositol 3-kináza /protein kináza B cesta, modulace mimobuněčná signálem regulovaná kináza (ERK) 1/2 signalizace a matrix metalopeptidáza-9 výraz, propagace angiogeneze a zprostředkování jaderného faktoru kappa B (NF-kB ) cesta. Mezitím to jeho downregulace umožňuje p53 aktivace, která pak zkresluje poměr proapoptotický: antiapoptotický přítomný Rodina Bcl-2 členů, což má za následek mitochondriální dysfunkce a buněčná smrt. p53 může také transkripčně potlačovat sekreční CLU, aby dále podporoval proapoptotickou kaskádu.[7]

Klinické asociace

Dva nezávislé genomové asociační studie našel statistickou asociaci mezi a SNP v genu pro klastin a riziko vzniku Alzheimerova choroba. Další studie naznačují, že lidé, kteří již mají Alzheimerovu chorobu, mají v krvi více klastinu a že hladiny klastinů v krvi korelují s rychlejším kognitivním poklesem u jedinců s Alzheimerovou chorobou, ale nezjistili, že hladiny klastinu předpovídají nástup Alzheimerovy choroby.[11][12][13][14] Kromě Alzheimerovy choroby se CLU účastní i dalších neurodegenerativních onemocnění, jako je Huntingtonova choroba.[8]

CLU může podporovat tumorigenezu usnadněním vazby BAX-KLU70 a následkem toho zabránění lokalizaci BAX na vnější mitochondriální membrána stimulovat buněčnou smrt. v jasný karcinom ledvinových buněk Funkce CLU regulují signalizaci a matici ERK 1/2 metalopeptidáza Exprese -9 na podporu nádoru migrace buněk, invaze a metastáza. v epiteliální rakovina vaječníků Bylo pozorováno, že CLU podporuje angiogeneze a chemorezistence. Mezi další cesty, které se CLU účastní, snižování apoptózy v nádorových buňkách patří Cesta PI3K / AKT / mTOR a NF-kB dráha. Na rozdíl od většiny ostatních druhů rakoviny, které mají zvýšenou hladinu CLU ke zvýšení přežití nádorových buněk, testikulární seminoma má sníženou hladinu CLU, což umožňuje zvýšenou citlivost na chemoterapii. Mezi další rakoviny CLU patří rakovina prsu, rakovina slinivky, hepatocelulární karcinom, a melanom.

Jak je zřejmé z jeho klíčových rolí ve vývoji rakoviny, CLU může sloužit jako terapeutický cíl v boji proti růstu nádoru a chemorezistenci. Studie odhalily, že inhibice CLU vedla ke zvýšené účinnosti chemoterapeutických látek k ničení nádorových buněk.[7] Zejména, custirsen, antisense oligonukleotid, který blokuje transkript mRNA CLU, vylepšený protein 90 tepelného šoku (HSP90 ) inhibiční aktivita potlačením reakce tepelného šoku u kastrát rezistentních rakovina prostaty, a je aktuálně v studie fáze III.[7][9]

Aktivita CLU se také podílí na infekčních onemocněních, jako je např hepatitida C.. CLU je vyvolána stresem z hepatitidy C. virová infekce, což narušuje glukóza nařízení. Chaperonový protein poté pomáhá virové sestavě hepatitidy C stabilizací jeho jádra a jednotek NS5A.[9] Výraz CLU v souboru ledviny také hraje roli v onemocnění ledvin, jako nefropatická cystinóza, což je hlavní příčina Fanconiho syndrom.[8] Kromě výše uvedených onemocnění byla CLU spojena s dalšími stavy vyplývajícími z oxidačního poškození, včetně stárnutí, glomerulonefritida, ateroskleróza, a infarkt myokardu.[8][9]

Interakce

Bylo prokázáno, že CLU interaguje s Ku70.[7]

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000120885 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000022037 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Jones SE, Jomary C (květen 2002). „Clusterin“. International Journal of Biochemistry & Cell Biology. 34 (5): 427–31. doi:10.1016 / S1357-2725 (01) 00155-8. PMID  11906815.
  6. ^ „Entrez Gene: clusterin“.
  7. ^ A b C d E F G h i j k Koltai T (2014). „Clusterin: klíčový hráč v chemorezistenci rakoviny a její inhibici“. OncoTargets a terapie. 7: 447–56. doi:10.2147 / OTT.S58622. PMC  3964162. PMID  24672247.
  8. ^ A b C d E F G h Sansanwal P, Li L, Sarwal MM (březen 2015). „Inhibice intracelulárního klastinu tlumí buněčnou smrt u nefropatické cystinózy“. Časopis Americké nefrologické společnosti. 26 (3): 612–25. doi:10.1681 / ASN.2013060577. PMC  4341467. PMID  25071085.
  9. ^ A b C d E F G h Lin CC, Tsai P, Sun HY, Hsu MC, Lee JC, Wu IC, Tsao CW, Chang TT, Young KC (listopad 2014). „Apolipoprotein J, molekulární chaperon regulovaný glukózou, stabilizuje jádro a NS5A za účelem podpory produkce infekčních virionů viru hepatitidy C“. Journal of Hepatology. 61 (5): 984–93. doi:10.1016 / j.jhep.2014.06.026. PMID  24996046.
  10. ^ Fritz IB, Burdzy K, Sétchell B, Blaschuk O (červen 1983). „Tekutina Ram rete testis obsahuje protein (klastin), který ovlivňuje interakce mezi buňkami in vitro“. Biologie reprodukce. 28 (5): 1173–88. doi:10.1095 / biolreprod28.5.1173. PMID  6871313.
  11. ^ Harold D, Abraham R, Hollingworth P, Sims R, Gerrish A, Hamshere ML, Pahwa JS, Moskvina V, Dowzell K, Williams A, Jones N, Thomas C, Stretton A, Morgan AR, Lovestone S, Powell J, Proitsi P , Lupton MK, Brayne C, Rubinsztein DC, Gill M, Lawlor B, Lynch A, Morgan K, Brown KS, Passmore PA, Craig D, McGuinness B, Todd S, Holmes C, Mann D, Smith AD, Love S, Kehoe PG, Hardy J, Mead S, Fox N, Rossor M, Collinge J, Maier W, Jessen F, Schürmann B, Heun R, van den Bussche H, Heuser I, Kornhuber J, Wiltfang J, Dichgans M, Frölich L, Hampel H, Hüll M, Rujescu D, Goate AM, Kauwe JS, Cruchaga C, Nowotny P, Morris JC, Mayo K, Sleegers K, Bettens K, Engelborghs S, De Deyn PP, Van Broeckhoven C, Livingston G, Bass NJ, Gurling H, McQuillin A, Gwilliam R, Deloukas P, Al-Chalabi A, Shaw CE, Tsolaki M, Singleton AB, Guerreiro R, Mühleisen TW, Nöthen MM, Moebus S, Jöckel KH, Klopp N, Wichmann HE, Carrasquillo MM, Pankratz VS, Younkin SG, Holmans PA, O'Donovan M, Owen MJ, Williams J (říjen 2009). „Celomanomová asociační studie identifikuje varianty na CLU a PICALM spojené s Alzheimerovou chorobou“. Genetika přírody. 41 (10): 1088–93. doi:10,1038 / ng.440. PMC  2845877. PMID  19734902. Shrnutí ležel – Časopis TIME (2009-09-06).
  12. ^ Lambert JC, Heath S, Even G, Campion D, Sleegers K, Hiltunen M, Combarros O, Zelenika D, Bullido MJ, Tavernier B, Letenneur L, Bettens K, Berr C, Pasquier F, Fiévet N, Barberger-Gateau P, Engelborghs S, De Deyn P, Mateo I, Franck A, Helisalmi S, Porcellini E, Hanon O, de Pancorbo MM, Lendon C, Dufouil C, Jaillard C, Leveillard T, Alvarez V, Bosco P, Mancuso M, Panza F, Nacmias B, Bossù P, Piccardi P, Annoni G, Seripa D, Galimberti D, Hannequin D, Licastro F, Soininen H, Ritchie K, Blanché H, Dartigues JF, Tzourio C, Gut I, Van Broeckhoven C, Alpérovitch A, Lathrop M, Amouyel P (říjen 2009). „Celomanomová asociační studie identifikuje varianty na CLU a CR1 spojené s Alzheimerovou chorobou“. Genetika přírody. 41 (10): 1094–9. doi:10,1038 / ng.439. PMID  19734903. S2CID  24530130.
  13. ^ Schrijvers EM, Koudstaal PJ, Hofman A, Breteler MM (duben 2011). „Plazmatický klastin a riziko Alzheimerovy choroby“. JAMA. 305 (13): 1322–6. doi:10.1001 / jama.2011.381. PMID  21467285.
  14. ^ „Zdá se, že plazmatický protein je spojován s vývojem a závažností Alzheimerovy choroby“. 2010.

Další čtení

externí odkazy