Hyperalgezie vyvolaná opioidy - Opioid-induced hyperalgesia

Hyperalgezie vyvolaná opioidy^[1] (OIH) nebo opioidy vyvolaná abnormální citlivost na bolest,^[2] také zvaný paradoxní hyperalgezie,^[3] je jev spojený s dlouhodobým užíváním opioidy jako morfium,^[4] oxykodon,^[5] a metadon.^[6][7] OIH je charakterizována jako generalizovaná bolest, která nemusí být nutně omezena na postižené místo.^[8] V průběhu času se u osob užívajících opioidy může vyvinout rostoucí citlivost na škodlivé podněty, dokonce se vyvinula bolestivá reakce na dříve škodlivé podněty (alodynie ).^[8] Některé studie na zvířatech také prokázaly, že k tomuto účinku dochází pouze po jedné vysoké dávce opioidů.^[9]

Tolerance, další stav, který může nastat při dlouhodobém vystavení působení opioidů, lze často mylně považovat za hyperalgezii vyvolanou opioidy a naopak, protože klinický obraz může vypadat podobně. Ačkoli tolerance a hyperalgezie vyvolaná opioidy vedou k podobné potřebě zvyšování dávky, aby se dosáhlo stejné úrovně účinku při léčbě bolesti, jsou přesto způsobeny dvěma odlišnými mechanismy.^[10] Podobný čistý účinek ztěžuje rozlišení dvou jevů v klinickém prostředí. Při chronické léčbě opioidy může být požadavek konkrétního jednotlivce na zvyšování dávky způsoben tolerancí, hyperalgezií vyvolanou opioidy nebo jejich kombinací. V toleranci existuje nižší citlivost na opioidy, ke které dochází prostřednictvím dvou hlavních teorií: snížená aktivace receptorů (desenzitizace antinociceptivních mechanismů) a down-regulace opioidních receptorů (internalizace membránových receptorů).^[11] U hyperalgézie vyvolané opioidy dochází k senzibilizaci pronociceptivních mechanismů, což vede ke snížení prahu bolesti neboli alodýnie.^[12] Navíc to, co se jeví jako tolerance k opioidům, může být způsobeno hyperalgezií vyvolanou opioidy, která snižuje základní hladinu bolesti, a tím maskuje analgetikum účinky.^[13] Identifikace vývoje hyperalgezie má velký klinický význam, protože u pacientů užívajících opioidy ke zmírnění bolesti může paradoxně dojít k větší bolesti v důsledku léčby. Zatímco zvýšení dávky opioidů může být účinným způsobem, jak překonat toleranci, kompenzace hyperalgézie vyvolané opioidy může zhoršit stav pacienta zvýšením citlivosti na bolest při eskalaci fyzická závislost.^{[Citace je zapotřebí ]}

Tento „neobvyklý, ale důležitý jev [lze] pozorovat při léčbě vysokými dávkami opioidů.” ^[14] Závěr zprávy zveřejněné v EU Journal of Pain & Paliative Care Pharmacotherapy naznačuje, že „[h] yperalgezie sdílí společný mechanismus s tolerancí a může se stát, že hyperalgezie je projevem samotné tolerance.“ ^[15]

Farmakologie

Farmakologie opioidů zahrnuje vazbu látky na opioidní receptory v nervovém systému a jiných tkáních. Tři známé a definované receptory jsou mu, kappa a delta, přičemž je popsáno také mnoho dalších receptorů. Tyto receptory se vyznačují vazbou na opioidy a vyvoláním analgetické odpovědi, čímž zmírňují pocit bolesti. Na opioidní receptor mu je zaměřen nejčastěji opioidy na zmírnění bolesti.^[16] Dva z nejčastěji používaných opioidních antagonistů na mu receptoru jsou naltrexon a naloxon.^[17] Farmakologie hyperalgezie vyvolané opioidy je složitější a předpokládá se, že zahrnuje aktivaci NMDA receptory a zvýšené neurotransmitery excitačních peptidů (např cholecystokinin ).^[18]

Farmakogenomika

Existuje stále více důkazů o podpoře genetiky, která je klíčovým faktorem ve vývoji OIH, a to prostřednictvím jeho vlivu na citlivost na bolest i na analgetickou kontrolu. Současné důkazy naznačují, že genetický vliv pochází z polymorfismů genu kódujícího enzym, Katechol-O-methyltransferáza (COMT). Jeho enzymatická aktivita se liší v závislosti na jeho třech možných genotypech, které jsou považovány za změnu jedné aminokyseliny z valinu na methionin, což vede k významné variabilitě jeho aktivity. Degradace neurotransmiterů, dopaminu a noradrenalinu, je přibližně čtyřikrát vyšší, pokud je přítomnou aminokyselinou valin místo methioninu. To má za následek modulaci dopaminergní a noradrenergní odpovědi na synaptické úrovni neuronů, což souvisí s účinky na paměťovou funkci, úzkost a citlivost na bolest ve srovnání s jedinci, kteří se pro valinové alely tohoto konkrétního genu prezentují jako homozygotní (COMTval158) .^[19]

Řada opioidů podléhá metabolismu cytochrom P450 enzymy za účelem generování aktivních metabolitů. Pouze při generování těchto aktivních metabolitů může dojít k analgetickým účinkům. Enzym CYP2D6 se používá k metabolizaci několika opioidů včetně kodeinu, metadonu, hydrokodonu a tramadolu. Úroveň exprese CYP2D6 se může u různých jedinců dramaticky lišit. Jedinci s nízkou expresí CYP2D6 jsou označováni jako špatní metabolizátoři, zatímco jedinci s vysokou expresí CYP2D6 jsou označováni jako ultrarychlí metabolizátoři. Tato informace je důležitá pro zdravotnické pracovníky, protože určuje dávku opioidů, kterou bude pacient potřebovat, aby dosáhl požadovaného analgetického účinku. Pokud je podána stejná počáteční dávka kodeinu, ultrarychlý metabolizátor pocítí velmi malou úlevu od bolesti, zatímco špatný metabolizátor může pociťovat velké snížení bolesti. Naopak pacientům, kteří špatně metabolizují, by mělo být podáváno minimální množství opioidů, jako je tramadol, aby se zabránilo respirační depresi. Informace týkající se pacientovy exprese CYP2D6 lze zjistit spuštěním genomického testu, jako je 23andMe. Tyto informace jsou také užitečné pro zdravotnické pracovníky, aby mohli upravit dávkování jiných léků, které mohou mít lékové interakce s opioidy, jako je rifampin.^[20]

Mechanismus účinku

Přesné mechanismy, které jsou základem hyperalgézie vyvolané opioidy, nejsou dobře známy. Zdá se, že senzibilizace pronociceptivních drah v reakci na léčbu opioidy zahrnuje několik cest. Výzkum dosud primárně implikoval abnormální aktivaci NMDA receptorů v centrální nervový systém a dlouhodobé zesílení synapsí mezi nociceptivní C vlákna a neurony v míšním hřbetním rohu.^[21] Jednou z možných strategií pro léčbu hyperalgezie je blokování aktivace těchto receptorů pomocí Antagonisté NMDA receptoru jako ketamin, dextromethorfan nebo metadon (který má kromě toho, že je opioidním analgetikem, antagonistické vlastnosti NMDAR). Studie na lidech, které zkoumaly přínos kombinování léčby opioidy s antagonismem NMDA receptoru, přinesly smíšené výsledky a je možné vyvodit několik závěrů, dokud nebudou provedeny rozsáhlejší studie. Cílení na receptory NMDA v oblastech potenciální patologie (např hřbetní roh míchy) je výzva vzhledem k jejich rozšířené přítomnosti v míše a mozku a hluboké psychotomimetikum vedlejší účinky spojené se známými antagonisty NMDA receptoru mohou omezit jejich klinický potenciál jako adjuvans při léčbě bolesti. Glióza vzhledem k účinkům opioidů na agonisty TLR4 se také podílí na hyperalgézii i toleranci.^{[Citace je zapotřebí ]}

Řízení

Léčba tolerance k opioidům a hyperalgézie vyvolané opioidy se liší, ale může být obtížné odlišit tyto dva stavy v klinickém prostředí, kde se většina hodnocení bolesti provádí pomocí jednoduchých stupnic.^[22] Léčba OIH může být náročná kvůli nedostatku publikovaných studií odpovídající kvality, což je pravděpodobně způsobeno složitostí diagnostiky OIH a výzvami při práci s pacienty s chronickými opioidy. V současné době neexistuje jediná nejlepší farmakologická léčba OIH a lékařům se doporučuje zvolit vhodnou terapii na základě jedinečného klinického scénáře a anamnézy každého pacienta.^[22]

Jednou z obecných možností léčby je snížení nebo vysazení dávky opioidů, aby se zjistilo, zda se zlepšuje OIH, i když by to mohlo vyvolat abstinenční příznaky, které mohou zpočátku zvyšovat bolest.^[22][19][8] Opioid šetřící nebo přepínání opioidů, který se týká nahrazení současného opioidu jiným farmakologickým činidlem, jako je morfin nebo metadon, se v některých studiích uvádí jako účinný, ale to může také zvýšit citlivost na bolest, což vyžaduje vyšší dávky léku šetřícího opioidy.^{[23][Citace je zapotřebí ]} Ketamin Bylo prokázáno, že antagonista NMDA zabraňuje rozsáhlému užívání opioidu v pooperační hyperalgezii, když je peroperačně infuzován v malém množství spolu s opioidem, ale existují i ​​studie, které ukazují, že ketamin je neúčinný při modulaci hyperalgezie.^{[Citace je zapotřebí ]} Předpokládá se také, že metadon vykazuje určitou účinnost v OIH, pravděpodobně kvůli jeho slabé antagonistické aktivitě NMDA. Použití NSAID, zejména některé Inhibitory COX-2 nebo acetaminofen jako monoterapie se také navrhuje monoterapie nebo kombinovaná léčba.^[22][19][8] A₂ agonisté, jako např klonidin a dexmedetomidin, byly studovány jako alternativy nebo doplňky k opioidům pro jejich analgetické vlastnosti v perioperačním prostředí.^[24] Bylo prokázáno, že snižují potřebu opioidů po operaci, což může snížit riziko hyperalgetických účinků spojených s prodlouženým užíváním opioidů. V současné době však nejsou k dispozici dostatečné údaje na podporu klinické účinnosti a₂ agonisty při snižování pooperačního OIH.^[24] Terapie mezenchymálními kmenovými buňkami (MSC) prokázala účinnost při prevenci a léčbě OIH ve studiích na zvířatech.^[25] Palmitoylethanolamid (PEA) byl studován kvůli jeho protizánětlivým a analgetickým účinkům a objevující se údaje naznačují, že může hrát roli při zpoždění nástupu tolerance k opioidům a při snižování vývoje OIH, pokud se používá ve spojení s opioidy.^[26]

Kritika

Při zkoumání publikovaných studií o hyperalgézii vyvolané opioidy (OIH) Reznikov et al kritizovat metodiky používané na lidech i na zvířatech jako příliš vzdálené od obvyklého režimu a dávek pacientů s bolestmi v reálném světě.^[27] Rovněž poznamenávají, že některé studie OIH byly provedeny na drogově závislých v roce rehabilitační programy metadonu, a že tyto výsledky je velmi obtížné zobecnit a aplikovat na pacienty s chronickou bolestí. Naproti tomu studie 224 pacientů s chronickou bolestí, kteří dostávali „běžně užívané“ dávky perorálních opioidů, v typičtějších klinických scénářích zjistila, že u pacientů léčených opioidy ve skutečnosti nedošlo k žádnému rozdílu v citlivosti na bolest ve srovnání s pacienty léčenými neopioidy . Autoři docházejí k závěru, že hyperalgézie vyvolaná opioidy nemusí být pro normální pacienty s chronickou bolestí léčenou vůbec žádným problémem.^[27]

Hyperalgezie vyvolaná opioidy byla také kritizována jako nadměrně diagnostikovaná u pacientů s chronickou bolestí, kvůli špatné diferenciální praxi při odlišení od mnohem častějšího fenoménu tolerance k opioidům.^[28] Chybná diagnóza běžné tolerance k opioidům (OT) jako hyperalgezie vyvolané opioidy (OIH) může být problematická, protože klinické účinky navrhované každým stavem mohou být navzájem v rozporu. U pacientů s nesprávnou diagnózou OIH může být jejich dávka opioidů omylem snížena (ve snaze čelit OIH) v době, kdy je skutečně vhodné jejich dávku zvýšit nebo otočit (jako proti toleranci k opioidům).^[28]

Návrh, že pacienti s chronickou bolestí, u nichž je diagnostikována hyperalgezie vyvolaná opioidy, by měl být zcela opuštěn z léčby opioidy, se setkal také s kritikou. Není to jen kvůli nejistotám ohledně diagnózy OIH,^[27] ale kvůli životaschopnosti rotace pacienta mezi různými opioidními analgetiky v průběhu času. Rotace opioidů je považována za platnou alternativu ke snížení nebo ukončení léčby opioidy,^[29] a četné studie ukazují, že rotace opioidů je bezpečný a efektivní protokol.^[30][31][32]

Viz také

• Hyperkatifeia

Reference