Desmethylprodin - Desmethylprodine

„MPPP“ přeadresuje tady. Pro další použití viz MPPP (disambiguation).
Nesmí být zaměňována s MαPPP (stimulant designer drug), MPTP (neurotoxická nečistota syntézy desmethylprodinu) nebo MPP + (neurotoxický metabolit MPTP).
Desmethylprodin
Kosterní vzorec
Kuličkový model desmethylprodinu
Klinické údaje
Ostatní jména4-propionyloxy-4-fenyl-N-methylpiperidin, MPPP, 3-desmethylprodin
Právní status
Právní status
Identifikátory
Číslo CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
ChEMBL
Řídicí panel CompTox (EPA)
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC15H21NÓ2
Molární hmotnost247.338 g · mol−1
3D model (JSmol )
  (ověřit)

Desmethylprodin nebo L-methyl-4-fenyl-4-propionoxypiperidin (MPPP, Ro 2-0718) je opioid analgetikum lék vyvinutý ve čtyřicátých letech minulého století výzkumníky z Hoffmann-La Roche.[1] Desmethylprodin byl označen štítkem DEA jako Rozvrh I droga v Spojené státy. Je to analogový z petidin (meperidin) a Příloha II lék. Chemicky je to obrácené ester petidinu, který má asi 70% účinnosti morfium. Na rozdíl od jeho derivátu prodine, nebylo hlášeno, že by vykazovalo optický izomerismus.[2] Uvádí se, že má u potkanů ​​třicetinásobek aktivity pethidinu a větší analgetický účinek než morfin, a bylo prokázáno, že způsobuje stimulaci centrálního nervového systému u myší.[2]

Dějiny

Desmethylprodin byl poprvé syntetizován v roce 1947 v laboratořích Hoffman-LaRoche Albert Ziering a John Lee. Zjistili, že má podobné účinky morfium při podávání krysám.[3] Ziering hledal syntetické léky proti bolesti, které byly méně návykové než morfin. Nový lék byl mírnou variantou petidinu. Bylo zjištěno, že není účinnější než pethidin a nikdy nebyl uveden na trh.[4] Tento výzkum přinesl analgetikum alfaprodin (Nisentil, Prisilidin), velmi blízká sloučenina.[2]

V roce 1976 hledal 23letý postgraduální student chemie Barry Kidston způsob, jak vyrobit legální rekreační drogu. Po přečtení článku od Zieringa a Leeho usoudil, že by mohl vyrobit lék s účinky pethidinu bez jeho zákonných omezení, protože desmethylprodin je jiná molekula a zákon se jím nikdy nezabýval. Kidston úspěšně syntetizoval a užíval desmethylprodin po dobu několika měsíců, poté náhle narazil na příznaky Parkinsonova choroba a byl hospitalizován. Lékaři byli zmateni, protože Parkinsonova choroba by byla u někoho tak mladého velkou raritou, ale L-dopa, standardní lék na Parkinsonovu chorobu, zmírnil jeho příznaky. L-dopa je prekurzorem dopaminu, neurotransmiteru, jehož nedostatek vyvolává Parkinsonovy příznaky. Později bylo zjištěno, že jeho vývoj Parkinsonovy choroby byl způsoben běžnou nečistotou při syntéze MPPP MPTP (1-methyl-4-fenyl-l, 2,3,6-tetrahydropyridin), neurotoxin, který se specificky zaměřuje na neurony produkující dopamin.[4][5]

Ve Spojených státech je nyní MPPP v příloze I seznamu Zákon o regulovaných látkách s nulovou agregační výrobní kvótou od roku 2014. Konverzní poměr volné báze pro soli zahrnuje 0,87 pro hydrochlorid.[6] Je uveden pod Jednotná úmluva o omamných látkách a je ve většině zemí kontrolován stejným způsobem jako morfin.

Toxická nečistota

Meziprodukt terciární alkohol podléhá dehydrataci v kyselých podmínkách, pokud reakční teplota stoupne nad 30 ° C. Kidston si to neuvědomil a meziprodukt esterifikoval anhydrid kyseliny propionové při zvýšené teplotě. Tudíž, MPTP byla vytvořena jako hlavní nečistota.[7]

L-Methyl-4-fenylpyridinium (MPP +), metabolit MPTP, způsobuje rychlý nástup nevratných příznaků podobných Parkinsonově nemoci.[8][9] MPTP je metabolizován na neurotoxin MPP + enzymem MAO-B, který je exprimován v gliových buňkách. To selektivně zabíjí mozkovou tkáň v oblasti mozku zvané substantia nigra a způsobuje trvalé parkinsonské příznaky.[10]

Analogy

Strukturní analogy desmethylprodinu s různými N-substituenty než a methylová skupina na piperidin byly vyšetřeny. Některé z nich mají výrazně větší in vitro účinnost ve srovnání s desmethylprodinem.[11][12][13]

Viz také

Reference

  1. ^ USA 2765314 „Schmidle CJ, Mansfield RC,„ Preparation of Esters “, vydaná 2. října 1956, přidělená Rohmovi a Haasovi 
  2. ^ A b C Reynolds AK, Randall LO (1957). Morfin a příbuzné léky. p. 310.
  3. ^ Ziering A, Lee J (listopad 1947). "Deriváty piperidinu; 1,3-dialkyl-4-aryl-4-acyloxypiperidiny". The Journal of Organic Chemistry. 12 (6): 911–4. doi:10.1021 / jo01170a024. PMID  18919744.
  4. ^ A b Schwarcz J (2005). „Vysoký cíl: syntetické opiáty mají překvapivé vedlejší účinky“. Kanadské chemické zprávy. 57 (10): 10.
  5. ^ Gibb, Barry J. (2007). Drsný průvodce mozkem. London: Rough Guides Ltd. str. 166. ISBN  978-1-4093-5993-7.
  6. ^ „Kvóty - 2014“. Divize DEA Diversion Control Division.
  7. ^ Johannessen JN, Markey SP (červenec 1984). „Posouzení opiátových vlastností dvou složek směsi toxických nelegálních drog“. Závislost na drogách a alkoholu. 13 (4): 367–74. doi:10.1016/0376-8716(84)90004-8. PMID  6148225.
  8. ^ Davis GC, Williams AC, Markey SP, Ebert MH, Caine ED, Reichert CM, Kopin IJ (prosinec 1979). "Chronický parkinsonismus sekundární po intravenózní injekci analogů meperidinu". Psychiatrický výzkum. 1 (3): 249–54. doi:10.1016/0165-1781(79)90006-4. PMID  298352. S2CID  44304872.
  9. ^ Wallis C (2001-06-24). „Překvapivé vodítko pro Parkinsonovu chorobu - ČAS“. Čas. Citováno 2010-05-13.
  10. ^ Schmidt N, Ferger B (2001). „Neurochemické nálezy v MPTP modelu Parkinsonovy choroby“. Journal of Neural Transmission. 108 (11): 1263–82. doi:10.1007 / s007020100004. PMID  11768626. S2CID  2834254.
  11. ^ Elpern B, Wetterau W, Carabateas P, Grumbach L (1958). "Silná analgetika. Příprava některých 4-acyloxy-l-aralkyl-4-fenylpiperidinů". Journal of the American Chemical Society. 80 (18): 4916–4918. doi:10.1021 / ja01551a038.
  12. ^ Carabateas PM, Grumbach L (září 1962). „Silná analgetika. Některé 1-substituované 4-fenyl-4-propionoxypiperidiny“. Journal of Medicinal and Pharmaceutical Chemistry. 91 (5): 913–9. doi:10.1021 / jm01240a003. PMID  14056434.
  13. ^ Janssen PA, Eddy NB (únor 1960). "Sloučeniny související s pethidinem-IV. Nové obecné chemické metody pro zvýšení analgetické aktivity pethidinu". Journal of Medicinal and Pharmaceutical Chemistry. 2: 31–45. doi:10.1021 / jm50008a003. PMID  14406754.

externí odkazy