Ciliopatie - Ciliopathy
Ciliopatie | |
---|---|
![]() | |
Eukaryotické cilium | |
Specialita | Lékařská genetika ![]() |
A ciliopatie je jakýkoli genetická porucha který ovlivňuje buněčný řasy nebo kotvící struktury řasinek, bazální těla,[1] nebo ciliární funkce.[2] Primární řasinky jsou důležité pro vedení procesu vývoje, takže abnormální funkce řasinek během vývoje embrya může vést k souboru malformací, ke kterým může dojít bez ohledu na konkrétní genetický problém.[3] Podobnost klinických rysů těchto vývojových poruch znamená, že tvoří rozpoznatelnou skupinu syndromů, která se volně přisuzuje abnormální ciliární funkci, a proto se nazývá ciliopatie. Bez ohledu na skutečnou genetickou příčinu jde o shlukování souboru charakteristických fyziologických rysů, které určují, zda je syndrom ciliopatií.
Přestože se ciliopatie obvykle považují za proteiny, které se lokalizují na pohyblivé a / nebo nepohyblivé (primární) řasy nebo centrosomy, je možné, aby byly ciliopatie spojeny s neočekávanými proteiny, jako jsou XPNPEP3, který lokalizuje na mitochondrie ale předpokládá se, že ovlivňuje funkci řasinek proteolytickým štěpením řasnatých proteinů.[4]
V polovině 90. let došlo k významnému pokroku v porozumění důležitosti řasinek. Fyziologická role, kterou tato organela hraje ve většině tkání, však zůstává nepolapitelná. Další studie o tom, jak může ciliální dysfunkce vést k tak závažným onemocněním a vývojovým patologiím, jsou stále předmětem současného výzkumu.[5]
Příznaky a symptomy
Potenciální klinické příznaky ciliopatie jsou různé. Známky nejexkluzivnější pro ciliopatii v sestupném pořadí podle výlučnosti jsou:[6]:138
- Dandy – Walkerova malformace (cerebelární vermis hypoplázie, obvykle s hydrocefalus )
- Ageneze corpus callosum
- Situs inversus
- Zadní encefalokéla
- Polycystické ledviny
- Postaxiální polydaktylie
- Nemoc jater
- Retinitis pigmentosa
- Mentální postižení
Případ s syndrom polycystických vaječníků, mnohočetné podkožní cysty, porucha funkce ledvin, Caroli nemoc a játra cirhóza kvůli ciliopatii.[7]
Fenotypy někdy spojené s ciliopatiemi mohou zahrnovat:[6]
- Anencefálie
- Abnormality dýchání
- Mozková vermis hypoplázie
- Cukrovka
- Exencephaly
- Abnormality pohybu očí
- Hydrocefalus
- Hypoplázie corpus callosum
- Hypotonie
- Neplodnost
- Kognitivní poškození / vady
- Obezita[8]
- jiný polydaktylie
- Respirační dysfunkce
- Renální cystická nemoc
- Degenerace sítnice
- Senzorická hluchota
- Spina bifida
Patofyziologie
„Ve skutečnosti je [motile cilium] a nanomachine skládá se z více než 600 proteinů v molekulárních komplexech, z nichž mnohé také fungují samostatně jako nanomachiny. „Cilia“ funguje jako mechano- nebo chemosenzory a jako buněčný globální poziční systém k detekci změn v okolním prostředí. “Hraje například ciliární signalizace role v iniciaci buněčné náhrady po poškození buněk.[9]
Kromě této senzorické role zprostředkující specifické signální narážky hrají řasinky „a sekretářka role, ve které se uvolňuje rozpustný protein, který má účinek po proudu tekutiny "v buňkách epitelu, a může samozřejmě zprostředkovat tok tekutiny přímo v případě pohyblivých řasinek.[1] Primární řasinky v sítnice hrají roli při přenosu výživy na nevaskularizované tyč a kužel buňky z vaskularizovaný buňky několik mikrometrů za povrchem sítnice.
Zapojené signální transdukční cesty zahrnují Ježková signální dráha a Wnt signální cesta.[10]
Dysfunkční řasinky mohou vést k:
- Chemosenzace abnormality,[11] obvykle prostřednictvím řasinek epiteliální buněčná dysfunkce.[1]
- Vadný termosenzace nebo mechanosenzace,[12] často prostřednictvím řasinek epiteliální buněčná dysfunkce.[1]
- Buněčná pohyblivost dysfunkce[11]
- Problémy s vysídlením extracelulární tekutina[11]
- Parakrinní přenos signálu abnormality[1][11]
V organismech s normálním zdravím jsou řasy kritické pro:[13]
Genetika
„Stejně jako různé geny mohou přispívat k podobným onemocněním, tak stejné geny a rodiny genů mohou hrát roli v řadě různých nemocí.“ Například jen u dvou nemocí způsobených nesprávně fungujícími řasinkami, Meckel-Gruberův syndrom a Bardet – Biedlův syndrom „Pacienti, kteří nesou mutace v genech spojených s oběma nemocemi,„ mají jedinečné příznaky, které nejsou vidět ani v jednom stavu. “ Geny spojené se dvěma různými podmínkami „během vývoje spolu interagují“. Systémoví biologové se snaží definovat funkční moduly obsahující více genů a poté se podívat na poruchy, jejichž fenotypy zapadnout do těchto modulů.[14]
Konkrétní fenotyp se mohou značně překrývat „s několika stavy (ciliopatiemi), do nichž jsou zahrnuty také primární řasy patogenita. Jedním objevujícím se aspektem je široké spektrum genových mutací ciliopatie nalezených u různých onemocnění. “[8]
Seznam ciliopatií
„The fenotypové parametry které definují ciliopatii, lze použít k rozpoznání obou buněčný na základě řady genetické poruchy a usnadnit diagnostiku a léčbu některých nemocí neznámé příčiny.[6]
Známé ciliopatie
Pravděpodobné ciliopatie
Možné ciliopatie
Dějiny
Ačkoli nepohyblivý nebo primární řasy byly poprvé popsány v roce 1898, biologové je většinou ignorovali. Mikroskopové však nadále dokumentovali jejich přítomnost v buňkách většiny organismů obratlovců. Primární cilium bylo dlouho považováno - až na několik výjimek - za převážně zbytečnou evoluční stopu, a pozůstatek organela. Nedávný výzkum ukázal, že řasy jsou nezbytné pro mnoho orgánů těla.[22] Tyto primární řasy hrají důležitou roli v chemosenzace, mechanosenzace, a termosenzace. Na řasinky lze tedy „pohlížet jako na smyslové buňky antény které koordinují velké množství buněčných signálních drah, někdy spojují signalizaci s ciliární motilitou nebo alternativně s buněčným dělením a diferenciací. “[9]
Nedávný pokrok v genetickém výzkumu savců umožnil pochopení molekulárního základu řady dysfunkčních mechanismů jak v pohyblivých, tak v primárních řasnatých strukturách buňka.[23] Byla objevena řada kritických vývojových signálních drah nezbytných pro buněčný vývoj. Ty se v zásadě, ale ne výlučně, nacházejí v nepohyblivých nebo primárních řasinkách. Řada společných pozorovatelné vlastnosti savců genetický poruchy a nemoci jsou způsobeny ciliární dysgenezí a dysfunkcí. Jakmile jsou tyto charakteristiky identifikovány, popisují tak soubor charakteristických znaků ciliopatie.[6]
Cilia se nedávno podílela na široké škále lidských genetických chorob „objevem, který je početný bílkoviny podílející se na nemoci savců se lokalizují do bazálních těl a řasinek. “Například pouze v jediné oblasti fyziologie nemocí člověka, cystické onemocnění ledvin Bylo zjištěno, že geny a proteiny související s řasinkami mají kauzální účinek na polycystické onemocnění ledvin, nefronofthisis, Senior – Løkenův syndrom typ 5, orofaciodigitální syndrom typ 1 a Bardet – Biedlův syndrom.[5]
Reference
- ^ A b C d E F G Adams, M .; Smith, USA; Logan, C. V .; Johnson, C. A. (2008). „Nedávný pokrok v molekulární patologii, buněčné biologii a genetice ciliopatií“. Journal of Medical Genetics. 45 (5): 257–267. doi:10.1136 / jmg.2007.054999. PMID 18178628.
- ^ Lee JH, Gleeson JG (květen 2010). „Role primární řasinky v neuronální funkci“. Neurobiol. Dis. 38 (2): 167–72. doi:10.1016 / j.nbd.2009.12.022. PMC 2953617. PMID 20097287.
- ^ Powles-Glover, N (září 2014). "Cilia a ciliopathies: klasické příklady spojující fenotyp a genotyp - přehled". Reprodukční toxikologie (Elmsford, NY). 48: 98–105. doi:10.1016 / j.reprotox.2014.05.005. PMID 24859270.
- ^ Hurd TW, Hildebrandt F (2011). „Mechanismy nephronophthisis a souvisejících ciliopatií“. Nephron Exp. Nephrol. 118 (1): e9 – e14. doi:10.1159/000320888. PMC 2992643. PMID 21071979.
- ^ A b C d E F G Davenport, J. R. (2005). „Neuvěřitelné desetiletí pro primární cilium: Pohled na kdysi zapomenutou organelu“. AJP: Fyziologie ledvin. 289 (6): F1159 – F1169. doi:10.1152 / ajprenal.00118.2005. PMID 16275743.
- ^ A b C d E F G h i j k l m n Ó Badano JL, Mitsuma N, Beales PL, Katsanis N (2006). "Ciliopathies: objevující se třída lidských genetických poruch". Annu Rev Genom Hum Genet. 7: 125–48. doi:10.1146 / annurev.genom.7.080505.115610. PMID 16722803.
- ^ Tan K, Liu P, Pang L, Yang W, Hou F (2018) Lidská ciliopatie se syndromem polycystických vaječníků a mnohočetnými subkutánními cystami: vzácná kazuistika. Medicine (Baltimore) 97 (50)
- ^ A b C d E F Ross, Allison; PL Beales; J Hill (2008). Klinická, molekulární a funkční genetika Bardet-Biedlova syndromu, Genetics of Obesity Syndromes. Oxford University Press. p. 177. ISBN 978-0-19-530016-1. Citováno 2009-07-01.
- ^ A b Satir, Peter; Søren T. Christensen (2008-03-26). "Struktura a funkce řas savců". Histochemie a buněčná biologie. Springer Berlin / Heidelberg. 129 (6): 687–693. doi:10.1007 / s00418-008-0416-9. PMC 2386530. PMID 18365235. 1432-119X.
- ^ D'Angelo A, Franco B (2009). „Dynamické cilium u lidských nemocí“. Patogenetika. 2 (1): 3. doi:10.1186/1755-8417-2-3. PMC 2694804. PMID 19439065.
- ^ A b C d „Ciliární proteomová databáze, v3“. Představení databáze. Univerzita Johna Hopkinse. 2008. Citováno 2009-01-07.
- ^ Tan PL, Barr T, Inglis PN a kol. (2007). „Ztráta proteinů Bardet – Biedlova syndromu způsobuje poruchy periferní senzorické inervace a funkce“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 104 (44): 17524–9. doi:10.1073 / pnas.0706618104. PMC 2077289. PMID 17959775.
- ^ orgánůCiliární proteom, Ciliaproteome V3.0 - domovská stránka, přístup 06.06.2010.
- ^ Hayden EC (2008). „Biologické nástroje vylepšují klasifikaci nemocí“. Příroda. 453 (7196): 709. doi:10.1038 / 453709a. PMID 18528360.
- ^ A b C d E F G h i j k l m n Ó str q r s t u proti w X y z aa ab ac inzerát ae af ag ah ai aj ak al dopoledne an ao ap vod ar tak jako na au av aw sekera ano az ba bb před naším letopočtem bd být bf bg bh bi bj bk bl bm bn bo bp bq br bs bt bu bv bw bx podle B z ca. cb cc CD ce srov srov ch ci cj ck tř cm cn co Baker, Kate; Beales, Philip L. (2009). "Dovedení řasinek při nemoci: Lidské ciliopatie". American Journal of Medical Genetics Část C: Semináře z lékařské genetiky. 151C (4): 281–295. doi:10,1002 / ajmg.c. 30231. ISSN 1552-4876. PMID 19876933.
- ^ Kyttälä, Mira (květen 2006). „Identifikace genu pro Meckelův syndrom (MKS1) odhaluje novou ciliopatii“ (PDF). Národní institut veřejného zdraví, Helsinky. Archivovány od originál (PDF) dne 2006-07-21. Citováno 2008-07-06. Citovat deník vyžaduje
| deník =
(Pomoc) - ^ Gunay-Aygun M (listopad 2009). „Onemocnění jater a ledvin u ciliopatií“. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 151C (4): 296–306. doi:10,1002 / ajmg.c. 30225. PMC 2919058. PMID 19876928.
- ^ Genová terapie zachraňuje vady řasinek a obnovuje čichovou funkci v modelu savčí ciliopatie
- ^ Watnick T, Germino G (srpen 2003). "Od řasinek po cysty". Nat. Genet. 34 (4): 355–6. doi:10.1038 / ng0803-355. PMID 12923538.
- ^ Delgado-Escueta AV (2007). „Pokroky v genetice juvenilních myoklonických epilepsií“. Epilepsie Curr. 7 (3): 61–7. doi:10.1111 / j.1535-7511.2007.00171.x. PMC 1874323. PMID 17520076.
- ^ Khanna, H .; Davis, E. E.; Murga-Zamalloa, C. A .; et al. (2009). „Běžná alela v RPGRIP1L je modifikátor degenerace sítnice u ciliopatií“. Genetika přírody. 41 (6): 739–745. doi:10,1038 / ng.366. PMC 2783476. PMID 19430481.
- ^ Gardiner, Mary Beth (září 2005). „Důležitost bytí řasinek“. Bulletin HHMI. Howard Hughes Medical Institute. 18 (2). Archivovány od originál dne 11.03.2010. Citováno 2008-07-26.
- ^ Lancaster MA, Gleeson JG (červen 2009). „Primární cilium jako buněčné signální centrum: poučení z nemoci“. Curr. Opin. Genet. Dev. 19 (3): 220–9. doi:10.1016 / j.gde.2009.04.008. PMC 2953615. PMID 19477114.
externí odkazy
Klasifikace | |
---|---|
Externí zdroje |