TRIM32 - TRIM32
Protein obsahující trojstranný motiv 32 je protein že u lidí je kódován TRIM32 gen.[5][6][7][8] Od svého objevu v roce 1995 se ukázalo, že TRIM32 je zapojen do řady různých biologických cest.
Struktura
Protein kódovaný tímto genem je členem tripartitní motiv (TRIM) rodina. Motiv TRIM obsahuje tři vazba zinku domén, a PRSTEN, B-box typu 1 a B-box typu 2 a a svinutá cívka kraj.[8]
Subcelulární distribuce
Protein se lokalizuje cytoplazmatická těla. Protein byl také lokalizován do jádro, kde interaguje s aktivační doménou HIV-1 Tat protein. Protein Tat aktivuje transkripci genů HIV-1.[8]
Interakce
Bylo prokázáno, že TRIM32 komunikovat s:
Funkce
Mechanismus
V současné době se předpokládá, že TRIM32 používá dva různé mechanismy k ovlivnění molekulárních cílů. Nejprve může jednat prostřednictvím svého N-terminál Vyzváněcí prst jako E3 ubikvitin ligáza, odpovědný za připojení molekul ubikvitinu k lysinovým zbytkům cílových proteinů, aby je označil za proteosom degradace. V současné době důkazy naznačují, že TRIM32 ubikvitinuje více proteinů včetně c-Myc, dysbindinu, aktinu, piasy a Abl-interagoru2 (ABI2). Druhý mechanismus, kterým se předpokládá, že TRIM32 funguje, zahrnuje vazbu proteinů na C-terminál Opakování NHL, které bylo aktivováno miRNA.[11]
Rozvoj
Výzkum nedávno ukázal důležitost TRIM32 při vývoji myši neokortex. V myším neokortexu generují nervové progenitorové buňky dceřiné buňky, které se buď diferencují na specifické neurony, nebo udržují progenitorový stav mateřské buňky. TRIM32 pomáhá řídit rovnováhu mezi diferenciačními a progenitorovými buňkami tak, že se během dělení progenitorových buněk lokalizuje na pól a tím se koncentruje v jedné ze dvou dceřiných buněk. Toto asymetrické rozdělení TRIM32 indukuje neuronální diferenciaci v dceřiných buňkách, které obsahují vysoké koncentrace TRIM32, zatímco buňky s nízkými koncentracemi TRIM32 si zachovávají osud progenitorových buněk. Navrhované teorie o tom, jak TRIM32 indukuje diferenciaci, zahrnují ubikvitinaci transkripčního faktoru c-Myc a vazbu Argonaute-1 (Před 1). Vazba Ago-1 indukuje zejména aktivitu miRNA Nechť-7a, u kterého bylo prokázáno, že hraje roli v regulaci proliferace a neuronální diferenciace.[11]
Kosterní sval
TRIM32 je vyjádřen v kosterní sval, kde interaguje s myosinem a může ubikvitinát aktin (bylo prokázáno, že to dělá in vitro).[9] Nebyl pozorován žádný rozdíl mezi divokým typem a LHMD2H mutovaným TRIM32, pokud jde o vazbu aktinu nebo myosinu, a proto mechanismus, který způsobuje svalovou dystrofii, LGMD2H, není dosud znám.[14] Navíc je známo, že TRIM32 ubikvitinuje dysbindin, protein spojený jak s kosterními svaly, tak s nervovou tkání. Účel a účinky ubikvitinace dysbindinu jsou dosud nejasné.[12]
Klinický význam
Nemoci spojené s mutacemi
Bardet – Biedlův syndrom (BBS): TRIM32 je jedním ze 14[15] geny, o nichž je známo, že jsou spojeny s BBS. Konkrétně mutace (P130S) v B-boxu TRIM32 vede k BBS.[12]
Svalová dystrofie končetinového pletence typ2H (LGMD2H): LGMD2H je způsoben 4 mutacemi TRIM32 v C-terminální doméně NHL: D487N (třetí opakování NHL), R394H (první opakování NHL), T520TfsX13 (čtvrté opakování NHL) a D588del (páté opakování NHL).[12]
Rakovina
TRIM32 je nadměrně exprimován v buňkách rakoviny kůže. Předpokládá se, že TRIM32 reguluje NF-kB aktivita prostřednictvím ubikvitinace inhibitoru proteinu aktivovaného STAT Y (Piasy ).[13] Piasy působí jako inhibitor NF-kB a NF-kB působí jako antiapoptotický faktor. Když je tedy přítomna Piasy, NF-kB je inhibován a keratinocyty podstoupit apoptózu, když je vystaven ultrafialovému záření B nebo TNFα, čímž zabraňuje tvorbě rakoviny. Když je nadměrně exprimován TRIM32, degraduje se Piasy, což umožňuje fungování NF-kB, a tedy když jsou buňky vystaveny ultrafialovému záření B nebo TNFa, nedojde k apoptóze, což potenciálně umožňuje vznik rakoviny.[14]
TRIM32 dále podporuje tvorbu rakoviny ubikvitinací Abl-interagátoru 2 (Abi2 ), což je supresor nádoru a inhibitor buněčné migrace.[13]
Viz také
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000119401 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000051675 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ Reymond A, Meroni G, Fantozzi A, Merla G, Cairo S, Luzi L, Riganelli D, Zanaria E, Messali S, Cainarca S, Guffanti A, Minucci S, Pelicci PG, Ballabio A (květen 2001). „Rodina trojdílných motivů identifikuje buněčné oddíly“. EMBO J.. 20 (9): 2140–51. doi:10.1093 / emboj / 20.9.2140. PMC 125245. PMID 11331580.
- ^ Fridell RA, Harding LS, Bogerd HP, Cullen BR (červenec 1995). "Identifikace nového lidského proteinu se zinkovým prstem, který specificky interaguje s aktivační doménou lentivirových proteinů Tat". Virologie. 209 (2): 347–57. doi:10.1006 / viro.1995.1266. PMID 7778269.
- ^ Chiang AP, Beck JS, Yen HJ, Tayeh MK, Scheetz TE, Swiderski RE, Nishimura DY, Braun TA, Kim KY, Huang J, Elbedour K, Carmi R, Slusarski DC, Casavant TL, Stone EM, Sheffield VC (duben 2006 ). „Mapování homozygotnosti pomocí polí SNP identifikuje TRIM32, ligand Ebi ubikvitinu, jako gen pro Bardet-Biedlův syndrom (BBS11)“. Proc Natl Acad Sci U S A. 103 (16): 6287–92. doi:10.1073 / pnas.0600158103. PMC 1458870. PMID 16606853.
- ^ A b C „Entrez Gene: TRIM32 tripartitní motiv obsahující 32“.
- ^ A b Kudryashova E, Kudryashov D, Kramerova I, Spencer MJ (listopad 2005). „Trim32 je ubikvitinová ligáza mutovaná v svalové dystrofii pletence končetin typu 2H, která se váže na myosin kosterního svalstva a ubikvitináty aktin“. J Mol Biol. 354 (2): 413–24. doi:10.1016 / j.jmb.2005.09.068. PMID 16243356.
- ^ Kano S, Miyajima N, Fukuda S, Hatakeyama S (červenec 2008). „Tripartitní motivový protein 32 usnadňuje buněčný růst a migraci prostřednictvím degradace Abl-interagátoru 2“. Cancer Res. 68 (14): 5572–80. doi:10.1158 / 0008-5472.CAN-07-6231. PMID 18632609.
- ^ A b C Schwamborn J, Berezikov E, Knoblich J (březen 2009). „Protein TRIM-NHL TRIM32 aktivuje mikroRNA a brání samoobnově u neurálních progenitorů myší“. Buňka. 136 (5): 913–925. doi:10.1016 / j.cell.2008.12.024. PMC 2988196. PMID 19269368.
- ^ A b C d Locke M, Tinsley CL, Benson MA, Blake DJ (duben 2009). „TRIM32 je ubikvitinová ligáza E3 pro dysbindin“. Hum Mol Genet. 18 (13): 2344–58. doi:10,1093 / hmg / ddp167. PMC 2694686. PMID 19349376.
- ^ A b C Kudryashova E, Wu J, Havton LA, Spencer MJ (duben 2009). „Deficit E3 ubikvitin ligázy TRIM32 u myší vede k myopatii s neurogenní složkou“. Hum Mol Genet. 18 (7): 1353–67. doi:10,1093 / hmg / ddp036. PMC 2722196. PMID 19155210.
- ^ A b Albor A, El-Hizawi S, Horn EJ, Laederich M, Frosk P, Wrogemann K, Kulesz-Martin M (červen 2006). „Interakce Piasy s Trim32, E3-ubikvitin ligázou mutovanou v svalové dystrofii končetinového pletence typu 2H, podporuje degradaci Piasy a reguluje UVB indukovanou apoptózu keratinocytů prostřednictvím NFkappaB“. J Biol Chem. 281 (35): 25850–66. doi:10,1074 / jbc.M601655200. PMID 16816390.
- ^ Hamosh, Ada (02.11.2012). „OMIM entry # 209900 Bardet-Biedl Syndrome; BBS“. Online Mendelian Inheritance in Man. McKusick-Nathans Institute of Genetic Medicine, Johns Hopkins University School of Medicine. Citováno 2013-09-04.
externí odkazy
Další čtení
- Albor A, El-Hizawi S, Horn EJ a kol. (2006). „Interakce Piasy s Trim32, E3-ubikvitin ligázou mutovanou ve svalové dystrofii končetinového pletence typu 2H, podporuje degradaci Piasy a reguluje UVB indukovanou apoptózu keratinocytů prostřednictvím NFkappaB“. J. Biol. Chem. 281 (35): 25850–66. doi:10,1074 / jbc.M601655200. PMID 16816390.
- Lim J, Hao T, Shaw C a kol. (2006). „Síť interakce protein-protein pro lidské zděděné ataxie a poruchy degenerace Purkyňových buněk“. Buňka. 125 (4): 801–14. doi:10.1016 / j.cell.2006.03.032. PMID 16713569. S2CID 13709685.
- Rual JF, Venkatesan K, Hao T a kol. (2005). „Směrem k mapě lidské interakční sítě protein-protein v měřítku proteomu“. Příroda. 437 (7062): 1173–8. doi:10.1038 / nature04209. PMID 16189514. S2CID 4427026.
- Schoser BG, Frosk P, Engel AG a kol. (2005). "Společnost mutace TRIM32 způsobující sarcotubulární myopatii a LGMD2H". Ann. Neurol. 57 (4): 591–5. doi:10.1002 / ana.20441. PMID 15786463. S2CID 6766847.
- Benzinger A, Muster N, Koch HB a kol. (2005). „Cílená proteomická analýza 14-3-3 sigma, efektoru p53 běžně umlčeného při rakovině“. Mol. Buňka. Proteomika. 4 (6): 785–95. doi:10,1074 / mcp.M500021-MCP200. PMID 15778465.
- Gerhard DS, Wagner L, Feingold EA a kol. (2004). „Stav, kvalita a rozšíření projektu cDNA NIH v plné délce: Mammalian Gene Collection (MGC)“. Genome Res. 14 (10B): 2121–7. doi:10,1101 / gr. 2596504. PMC 528928. PMID 15489334.
- Humphray SJ, Oliver K, Hunt AR a kol. (2004). "DNA sekvence a analýza lidského chromozomu 9". Příroda. 429 (6990): 369–74. doi:10.1038 / nature02465. PMC 2734081. PMID 15164053.
- Strausberg RL, Feingold EA, Grouse LH a kol. (2003). „Generování a počáteční analýza více než 15 000 lidských a myších cDNA sekvencí plné délky“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 99 (26): 16899–903. doi:10.1073 / pnas.242603899. PMC 139241. PMID 12477932.
- Frosk P, Weiler T, Nylen E a kol. (2002). „Svalová dystrofie končetinového pletence typu 2H spojená s mutací v TRIM32, domnělém genu E3-ubikvitin-ligázy“. Dopoledne. J. Hum. Genet. 70 (3): 663–72. doi:10.1086/339083. PMC 447621. PMID 11822024.
- Weiler T, Greenberg CR, Zelinski T a kol. (1998). „Gen pro autosomálně recesivní svalovou dystrofii končetinového pletence v Manitobě Hutterites se mapuje na oblast chromozomů 9q31-q33: důkazy o dalším lokusu svalové dystrofie končetinového pletence“. Dopoledne. J. Hum. Genet. 63 (1): 140–7. doi:10.1086/301925. PMC 1377246. PMID 9634523.