Primární ciliární dyskineze - Primary ciliary dyskinesia

Primární ciliární dyskineze
Ostatní jménaImililní ciliární syndrom nebo Kartagenerův syndrom
Kartagener.svg
Normální řasinky (A) a řasinky představující Kartagenerův syndrom (B)
SpecialitaPulmonologie, otorinolaryngologie, kardiologie, lékařská genetika  Upravte to na Wikidata

Primární ciliární dyskineze (PCD), je vzácný, ciliopatický, autosomální recesivní genetická porucha který způsobí vady při akci řasy obložení dýchací trakt (spodní a horní, dutiny, Eustachova trubice, střední ucho ), vejcovod, a bičík z spermie buňky. Fráze „immotilní ciliární syndrom“ již není upřednostňována, protože řasy mají pohyb, ale jsou pouze neúčinné nebo nesynchronizované.

Respirační epiteliální pohyblivé řasinky, které připomínají mikroskopické „chlupy“ (ačkoli strukturálně a biologicky nesouvisí s vlasy ), jsou složité organely které synchronně tluče v dýchacím traktu a pohybují hlenem směrem k hrdlu. Ciliálně obvykle bije 7 až 22krát za sekundu a jakékoli zhoršení může mít za následek zhoršení mukociliární clearance s následnou infekcí horních a dolních cest dýchacích. Cilia se také účastní dalších biologických procesů (např oxid dusnatý výroba), která je v současné době předmětem desítek výzkumných snah.

Příznaky a symptomy

Sagitální CT snímek ukazující „strom v zárodku“ vzhled hlenového nárazu do distálních malých dýchacích cest v souvislosti s primární ciliární dyskinezí.
CT snímek zobrazující rozšířené a zesílené středně velké dýchací cesty (bronchiektázie) u pacienta s Kartagenerovým syndromem.
Šikmý sagitální CT snímek ukazující válcovou bronchiektázii dolního laloku u stejného pacienta.

Hlavní důsledek zhoršené funkce řasinek je snížený nebo chybí sliz povolení od plíce a náchylnost k chronickým rekurentním respiračním infekcím, včetně zánět vedlejších nosních dutin, bronchitida, zápal plic, a zánět středního ucha. Progresivní poškození dýchacího systému je běžné, včetně progresivní bronchiektázie začínající v raném dětství a onemocnění dutin (u dospělých někdy závažné). Diagnóza je však často opomíjena na začátku života, a to i přes charakteristické znaky a příznaky.[1] U mužů může vést k nehybnosti spermií neplodnost, ačkoli koncepce je nadále možná pomocí oplodnění in vitro, jsou také hlášeny případy, kdy se spermie dokázaly pohybovat.[2] Pokusy také ukázaly, že u žen trpících Kartagenerovým syndromem dochází k výraznému snížení plodnosti v důsledku dysfunkce vejcovodů.[3]

Mnoho postižených jedinců zažívá ztráta sluchu a vykazují příznaky zánět středního ucha což ukazuje proměnnou odezvu na vložení myringotomie trubky nebo průchodky. Někteří pacienti mají špatný čich, o kterém se věří, že ho doprovází sliz produkce v dutinách (i když jiné uvádějí normální - nebo dokonce akutní - citlivost na vůni a chuť). Klinická progrese onemocnění je variabilní s transplantace plic v závažných případech. Včasná diagnóza může drasticky snížit náchylnost k infekcím. Bylo pozorováno, že léčba různými fyzioterapeutickými technikami hrudníku snižuje výskyt plicních infekcí a dramaticky zpomaluje progresi bronchiektázie. Předpokládá se, že agresivní léčba onemocnění dutin začínající v raném věku zpomaluje dlouhodobé poškození dutin (i když to dosud nebylo dostatečně zdokumentováno). Byla pozorována agresivní opatření ke zvýšení clearance hlenu, prevenci respiračních infekcí a léčbě bakteriálních superinfekcí, která zpomalují progresi plicních onemocnění. Ačkoli skutečný výskyt onemocnění není znám, odhaduje se na 1 z 32 000,[4] i když skutečný výskyt může být až u 1 z 15 000.

Genetika

PCD je geneticky heterogenní porucha ovlivňující pohyblivý řasy[5] které jsou tvořeny přibližně 250 proteiny.[6] Kolem 90%[7] jedinců s PCD mají ultrastrukturální vady ovlivňující bílkoviny ve vnějších a / nebo vnitřních dynein paže, které dávají řasinám jejich pohyblivost, se zhruba 38%[7] těchto defektů způsobených mutacemi na dvou genech, DNAI1 a DNAH5 oba kódují bílkoviny nacházející se v řasnatém vnějším rameni dyneinu.

Existuje mezinárodní úsilí o identifikaci genů, které kódují proteiny vnitřního ramene dyneinu nebo proteiny z jiných řasnatých struktur (radiální paprsky, centrální aparát atd.) Spojené s PCD.[Citace je zapotřebí ] Role DNAH5 v heterotaxie syndromů a asymetrie levé a pravé strany je rovněž předmětem šetření. Do tohoto stavu bylo zahrnuto nejméně 32 genů.[8]

TypOMIMGenMísto
CILD1244400DNAI19p21-p13
CILD2606763?19q13.3-qter
CILD3608644DNAH55p
CILD4608646?15q13
CILD5608647?16p12
CILD6610852TXNDC37p14-p13
CILD7611884DNAH117p21
CILD8612274?15q24-q25
CILD9612444DNAI217q25
10. DÍTĚ612518KTU14q21.3
CILD11612649RSPH4A6q22
12612650RSPH96p21
CILD13613190LRRC5016q24.1

Další gen spojený s tímto stavem je GAS2L2.[9]

Patofyziologie

Zobrazení CT obrazu situs inversus. Játra jsou obvykle na pravé straně těla a slezina na levé straně, jsou u tohoto pacienta přepínány situs inversus.

Tento stav je geneticky zděděn. Struktury, které tvoří řasinky, včetně vnitřní a / nebo vnější dynein paže, centrální aparát, radiální paprsky atd. chybí nebo jsou nefunkční a tím i axoném struktura postrádá schopnost pohybu. Axonémy jsou podlouhlé struktury, které tvoří řasy a bičíky. Kromě toho mohou existovat chemické vady, které narušují funkci řasinek za přítomnosti odpovídající struktury. Bez ohledu na základní příčinu, dysfunkce řasinek začíná během a ovlivňuje embryologická fáze vývoje.[Citace je zapotřebí ]

Axiální CT snímek zobrazující dextrokardii s IVC a morfologickou pravou komorou vlevo a levou komorou vpravo.

Jádrem tohoto problému je specializovaná monocilia. Postrádají mikrotubuly centrálního páru obyčejných pohyblivých řasinek, a tak se spíše otáčejí ve směru hodinových ručiček, než aby tlučely; v primitivní uzel na předním konci primitivní pruh v embryu jsou tyto skloněny dozadu[10][11] tak, že popisují spíše tvar D než kruh.[11] Ukázalo se, že to generuje čistý tok vlevo u embryí myší a kuřat a zametá protein doleva, vyvolávající normální asymetrický vývoj.[Citace je zapotřebí ]

U některých jedinců s PCD se však mutace považovaly za geny kódující klíčový strukturální protein zleva doprava dynein (lrd)[5] vést k monociliím, které se neotáčejí. V uzlu proto není generován žádný tok, Psst pohybuje se v něm náhodně a vyvíjí se 50% postižených situs inversus, které mohou nastat s nebo bez dextrokardie, kde lateralita vnitřní orgány je zrcadlovým obrazem normálu. Postižení jedinci proto mají Kartagenerův syndrom. U některých genetických mutací souvisejících s PCD tomu tak není: alespoň 6%[Citace je zapotřebí ] populace PCD mají stav zvaný situs ambiguus nebo heterotaxie, kde umístění nebo vývoj orgánu není ani typický (situs solitus ) ani úplně obrácené (situs inversus totalis ), ale je hybridem obou. Splenické abnormality jako např polysplenia, asplenia a komplexní vrozené srdeční vady jsou častější u jedinců se situs ambiguus a PCD, stejně jako u všech jedinců se situs ambiguus.[12]

Genetické síly spojující selhání problémů uzlových monocilií a situsů a vztah těchto sil k PCD jsou předmětem intenzivního výzkumného zájmu. Znalosti v této oblasti však neustále postupují.[Citace je zapotřebí ]

Vztah k dalším vzácným genetickým poruchám

Nedávné nálezy v genetickém výzkumu naznačují, že velký počet genetické poruchy, oba genetické syndromy a genetické nemoci, které nebyly dříve v lékařské literatuře identifikovány jako příbuzné, mohou být ve skutečnosti velmi příbuzné genetypické hlavní příčina široce se měnícího, fenotypicky - pozorováno poruchy. PCD je tedy a ciliopatie. Mezi další známé ciliopatie patří Bardet – Biedlův syndrom, polycystická ledvina a nemoc jater, nefronofthisis, Alströmův syndrom, Meckel-Gruberův syndrom a některé formy degenerace sítnice.[13]

Diagnóza

Bylo navrženo několik diagnostických testů na tento stav.[14] Patří mezi ně nosní oxid dusnatý hladiny jako screeningový test, světelná mikroskopie biopsií pro ciliární rytmus a frekvenci a elektronové mikroskopické vyšetření dynein paže jako jednoznačná diagnostická metoda. Bylo také navrženo genetické testování, ale to je obtížné vzhledem k tomu, že se jedná o více genů.[Citace je zapotřebí ]

Klasifikace

Axiální CT snímek ukazující chronickou sinusitidu u jedince s Kartagenerovým syndromem.

Pokud je doprovázen kombinací situs inversus (obrácení vnitřních orgánů), chronická sinusitida, a bronchiektázie je známý jako Kartagenerův syndrom (pouze 50% případů primární ciliární dyskineze zahrnuje situs inversus).[Citace je zapotřebí ]

Léčba

Pro tento stav neexistují žádné standardizované účinné strategie léčby. Současné terapie PCD jsou extrapolovány z cystické fibrózy a pacientů s bronchiektázií bez CF a nemají validaci pro specifické použití PCD.[15] Může se vyvinout závažné smrtelné selhání dýchání; dlouhodobá léčba makrolidy, jako je klarithromycin, erythromycin a azithromycin byl empiricky aplikován na léčbu primární ciliární dyskineze v Japonsku, i když kontroverzní kvůli účinkům léků.[16]

Prognóza

Neexistuje spolehlivý odhad délky života u lidí s PCD.[17] Největší multicentrická studie plicních funkcí u lidí s PCD v mnoha evropských zemích našla přesvědčivé důkazy vyvracející společný předpoklad, že jde o mírné onemocnění. Tato studie zjistila, že funkce plic u lidí s PCD je srovnatelná s funkcí s cystickou fibrózou v dětství, ale je lepší v mladé dospělosti.[18] Obě nemoci jsou však progresivní a funkce plic klesá s věkem ve srovnání se skupinami vrstevníků. Průzkumové údaje naznačují, že respirační příznaky se zvyšují progresivně a nepřetržitě začínají v polovině 20. let ve srovnání s populační normou.[19]

Dějiny

Klasická kombinace symptomů spojená s PCD byla poprvé popsána A. K. Zivertem[20] v roce 1904, zatímco Kartagener vydal svou první zprávu na toto téma v roce 1933.[21]

Reference

  1. ^ Coren, M. E.; Meeks, M; Morrison, já; Buchdahl, R. M; Bush, A (2002). "Primární ciliární dyskineze: Věk v době diagnózy a historie příznaků". Acta Paediatrica. 91 (6): 667–9. doi:10.1080/080352502760069089. PMID  12162599.
  2. ^ http://www.pcdsupport.org.uk/index.php/faqs/will_it_be_difficult_to_have_children/[úplná citace nutná ]
  3. ^ McComb, P; Langley, L; Villalon, M; Verdugo, P (1986). "Vejcovodové řasinky a Kartagenerův syndrom". Plodnost a sterilita. 46 (3): 412–6. doi:10.1016 / S0015-0282 (16) 49578-6. PMID  3488922.
  4. ^ Ceccaldi, P.F; Carré-Pigeon, F; Youinou, Y; Delépine, B; Bryckaert, P.E .; Harika, G; Quéreux, C; Gaillard, D (2004). „Kartagenerův syndrom a neplodnost: pozorování, diagnostika a léčba“. Journal de Gynécologie, Obstétrique et Biologie de la Reproduction. 33 (3): 192–4. doi:10.1016 / S0368-2315 (04) 96439-3. PMID  15170433.
  5. ^ A b Chodhari, R; Mitchison, H.M .; Meeks, M (2004). "Cilia, primární ciliární dyskineze a molekulární genetika". Pediatrické respirační recenze. 5 (1): 69–76. doi:10.1016 / j.prrv.2003.09.005. PMID  15222957.
  6. ^ GeneReviews. „Primární ciliární dyskineze“. Citováno 2007-11-16.
  7. ^ A b Zariwala, Maimoona A; Knowles, Michael R; Omran, Heymut (2007). "Genetické vady v ciliární struktuře a funkci". Roční přehled fyziologie. 69: 423–50. doi:10.1146 / annurev.physiol.69.040705.141301. PMID  17059358.
  8. ^ Zariwala MA, Knowles MR, Leigh MW (2015) Primární ciliární dyskineze. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Stephens K, Amemiya A, redaktoři. GeneReviews. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2018
  9. ^ Bustamante-Marin, Ximena M .; Yin, Wei-Ning; Sears, Patrick R .; Werner, Michael E .; Brotslaw, Eva J .; Mitchell, Brian J .; Jania, Corey M .; Zeman, Kirby L .; Rogers, Troy D .; Herring, Laura E .; Refabért, Luc; Thomas, Lucie; Amselem, Serge; Escudier, Estelle; Legendre, Marie; Grubb, Barbara R .; Knowles, Michael R .; Zariwala, Maimoona A .; Ostrowski, Lawrence E. (2019). „Nedostatek GAS2L2 způsobuje PCD narušením orientace řasinek a vylučováním sliznic“. American Journal of Human Genetics. 104 (2): 229–245. doi:10.1016 / j.ajhg.2018.12.009. PMC  6372263. PMID  30665704.
  10. ^ Cartwright, J. H. E; Piro, O; Tuval, I (2004). „Fluidně-dynamický základ embryonálního vývoje levo-pravé asymetrie u obratlovců“. Sborník Národní akademie věd. 101 (19): 7234–9. Bibcode:2004PNAS..101.7234C. doi:10.1073 / pnas.0402001101. PMC  409902. PMID  15118088.
  11. ^ A b Nonaka, Shigenori; Yoshiba, Satoko; Watanabe, Daisuke; Ikeuchi, Shingo; Goto, Tomonobu; Marshall, Wallace F; Hamada, Hiroshi (2005). „De Novo formace levo-pravé asymetrie zadním náklonem uzlových řasinek“. PLOS Biology. 3 (8): e268. doi:10.1371 / journal.pbio.0030268. PMC  1180513. PMID  16035921.
  12. ^ Kennedy, M. P; Omran, H; Leigh, M. W; Dell, S; Morgan, L; Molina, P. L; Robinson, B. V; Minnix, S. L; Olbrich, H; Severin, T; Ahrens, P; Lange, L; Morillas, H. N; Nikdo, P. G; Zariwala, M. A; Knowles, M. R (2007). „Vrozená srdeční choroba a další heterotaxické vady ve velké skupině pacientů s primární ciliární dyskinezí“. Oběh. 115 (22): 2814–21. doi:10.1161 / CIRCULATIONAHA.106.649038. PMID  17515466.
  13. ^ Badano, Jose L; Mitsuma, Norimasa; Beales, Phil L; Katsanis, Nicholas (2006). "Ciliopathies: Nová třída lidských genetických poruch". Roční přehled genomiky a lidské genetiky. 7: 125–48. doi:10.1146 / annurev.genom.7.080505.115610. PMID  16722803.
  14. ^ Shoemark, Amelia; Moya, Eduardo; Hirst, Robert A; Patel, Mitali P; Robson, Evelyn A; Hayward, Jane; Scullyová, Julie; Fassad, Mahmoud R; Lamb, William; Schmidts, Miriam; Dixon, Mellisa; Patel-King, Ramila S; Rogers, Andrew V; Rutman, Andrew; Jackson, Claire L; Goggin, Patricia; Rubbo, Bruna; Ollosson, Sarah; Carr, Siobhán; Walker, Woolf; Adler, Beryl; Loebinger, Michael R; Wilson, Robert; Bush, Andrew; Williams, Hywel; Boustred, Christopher; Jenkins, Lucy; Sheridan, Eamonn; Chung, Eddie MK; et al. (2018). „Vysoká prevalence mutace CCDC103p.His154Pro způsobující primární ciliární dyskinezi narušuje oligomerizaci proteinů a je spojena s běžnými diagnostickými vyšetřováními“. Hrudník. 73 (2): 157–166. doi:10.1136 / thoraxjnl-2017-209999. PMC  5771957. PMID  28790179.
  15. ^ Knowles, Michael; Daniels, Leigh Anne; Davis, Stephanie; Zariwala, Maimoona; Leigh, Margaret (24. června 2013). „Primární ciliární dyskineze. Nedávné pokroky v diagnostice, genetice a charakterizaci klinické nemoci“. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 188 (8): 913–22. doi:10,1164 / rccm.201301-0059CI. PMC  3826280. PMID  23796196.
  16. ^ Kido, Takashi; Yatera, Kazuhiro; Yamasaki, Kei; Nagata, Shuya; Choujin, Yasuo; Yamaga, Chiyo; Hara, Kanako; Ishimoto, Hiroshi; Hisaoka, Masanori; Mukae, Hiroshi (2012). „Dva případy primární ciliární dyskineze s různými odpověďmi na léčbu makrolidy“. Interní lékařství. 51 (9): 1093–8. doi:10,2169 / interní lék.51,6617. PMID  22576394.
  17. ^ „ČASTO KLADENÉ OTÁZKY Vše, co potřebujete vědět o primární ciliární dyskinezi (PCD)!“. Nadace PCD. Citováno 16. září 2018.
  18. ^ Halbeisen, Floran; Goutaki, Myrofora; Spycher, Ben; Amirav, Izrael; Laura, Behan; Boon, Mieke; Hogg, Claire; Casa, Carmen; Crowl, Suzanne; Haarman, Eric; Bulent, Karadag (srpen 2018). „Funkce plic u pacientů s primární ciliární dyskinezí: kohortní studie iPCD“. European Respiratory Journal. 52 (2): 1801040. doi:10.1183/13993003.01040-2018. PMID  30049738.
  19. ^ McManus, já Christopher; Mitchison, Hannah M .; Chung, Eddie MK; Stubbings, Georgina F .; Martin, Naomi (2003). „Primární ciliární dyskineze (Siewertův / Kartagenerův syndrom): Respirační příznaky a psychosociální dopad“. BMC plicní medicína. 3: 4. doi:10.1186/1471-2466-3-4. PMC  317322. PMID  14641928.
  20. ^ Zivert AK (1904). „Über einen Fall von Bronchiectasie bei einem Patienten mit situs inversus viscerum“ [O případu bronchiektázie u pacienta avec situs inversus viscerum]. Berliner Klinische Wochenschrift (v němčině). 41: 139–141.
  21. ^ Kartagener, M (1933). „Zur Pathogenese der Bronchiektasien“ [Patogeneze bronchiektázie]. Beiträge zur Klinik der Tuberkulose und Spezifischen Tuberkulose-Forschung (v němčině). 83 (4): 489–501. doi:10.1007 / BF02141468. S2CID  7708592.

Další čtení

externí odkazy

Klasifikace
Externí zdroje

Tento článek může obsahovat text z veřejného zdroje „Zpráva o vzácných onemocněních srdce, plic a krve z FY 2001“, který je k dispozici na https://web.archive.org/web/20041017103349/http://nhlbi.nih.gov/resources/docs/raredisrpt01.htm