XPNPEP3 - XPNPEP3

Xaa-Pro aminopeptidáza 3, také známý jako aminopeptidáza P3, je enzym že u lidí je kódován XPNPEP3 gen.[1][2] XPNPEP3 lokalizuje na mitochondrie v ledvinných buňkách a ledvinové tubuly ve vzoru specifickém pro typ buňky. Mutace v XPNPEP3 gen byl identifikován jako příčina a nefronofthisis -jako nemoc.[2]

Struktura

Gen

The XPNPEP3 gen se nachází na chromozom 22q 13.2, skládající se z 12 exony. Dvě varianty sestřihu XPNPEP3, APP3m a APP3c, existují v mitochondriích a cytosol, resp.[3][4]

Protein

APP3m má N-terminál mitochondriální směrovací sekvence (MTS) doména importující APP3m do mitochondrií, kde je doména proteolyticky odstraněna a APP3m funguje jako zralý protein 51 kDa. Naproti tomu APP3c postrádá MTS a je exprimován v cytosolu.[3] Arginin v MTS je vyžadován pro mitochondriální transport.[5]

Funkce

XPNPEP3 patří do rodiny X-pro-aminopeptidázy (EC 3.4.11.9), které využívají kovový kofaktor a odstraňují N-koncovou aminokyselinu z peptidů pomocí a prolin zbytek v předposlední poloze.[4] Bylo zjištěno, že při stimulaci faktoru nekrotizující nádory se XPNPEP3 uvolňuje z mitochondrií. XPNPEP3 je novým členem signalizačního komplexu TNF-TNFR2 a hraje roli v transdukčním mechanismu TNFR2 signál, který aktivuje obojí JNK1 a JNK2 cesty. Rovněž je pozorováno, že buněčná smrt se zvyšuje při downregulaci XPNPEP3, což naznačuje, že XPNPEP3 působí protiapoptotický funkce.[3] Delece icp55, ortolog S. cerevisiae XPNPEP3, zvyšuje proteolytickou rychlost jeho substrátů cestou degradace proteinu charakterizovanou pravidlem N-konce.[6][7]

Klinický význam

Mutace v XPNPEP3 gen je spojen s ciliopatie.[8] Recesivní mutace v XPNPEP3 Gen byl identifikován jako příčina onemocnění podobného nefronofthisis, které je charakterizováno intersticiální infiltrací ledvin s fibrózou, tubulární atrofií s narušením bazální membrány a vývojem cyst na kortikomedulární ledvinové hranici.[9] Fenotypová variabilita může být přičítána různým stupňům ztráty funkce pro 2 různé homozygotní XPNPEP3 alely.[2] Ciliární fenotypy odhalené ztrátou XPNPEP3 mohou vzniknout ze ztráty zpracování ciliárních proteinů závislé na XPNPEP3.

Interakce

Reference

  1. ^ "Entrezův gen: X-prolyl aminopeptidáza (aminopeptidáza P) 3".
  2. ^ A b C O'Toole JF, Liu Y, Davis EE a kol. (Březen 2010). „U jedinců s mutacemi v XPNPEP3, který kóduje mitochondriální protein, se vyvine nefropatie podobná nefronophthisis“. J. Clin. Investovat. 120 (3): 791–802. doi:10.1172 / JCI40076. PMC  2827951. PMID  20179356.
  3. ^ A b C d Inoue, Masaki; Kamada, Haruhiko; Abe, Yasuhiro; Higashisaka, Kazuma; Nagano, Kazuya; Mukai, Yohei; Yoshioka, Yasuo; Tsutsumi, Yasuo; Tsunoda, Shin-Ichi (2015-02-15). „Aminopeptidáza P3, nový člen signálního komplexu TNF-TNFR2, indukuje fosforylaci JNK1 a JNK2“. Journal of Cell Science. 128 (4): 656–669. doi:10.1242 / jcs.149385. ISSN  1477-9137. PMID  25609706.
  4. ^ A b Erşahin, C; Szpaderska, AM; Orawski, AT; Simmons, WH (15. března 2005). "Exprese aminopeptidázy P isozymu v lidských tkáních a frakcích mononukleárních buněk periferní krve". Archivy biochemie a biofyziky. 435 (2): 303–10. doi:10.1016 / j.abb.2004.12.023. PMID  15708373.
  5. ^ Whatcott, Clifford J .; Meyer-Ficca, Mirella L .; Meyer, Ralph G .; Jacobson, Myron K. (10. 12. 2009). „Specifická izoforma poly (ADP-ribóza) glykohydrolázy je cílena na mitochondriální matrici pomocí N-terminální mitochondriální cílené sekvence.“. Experimentální výzkum buněk. 315 (20): 3477–3485. doi:10.1016 / j.yexcr.2009.04.005. ISSN  1090-2422. PMC  2787692. PMID  19389396.
  6. ^ Weller, Michael (01.10.2010). „Chemoterapie pro low-gliomy: Kdy? Jak? Jak dlouho?“. Neuro-onkologie. 12 (10): 1013. doi:10.1093 / neuonc / noq137. ISSN  1522-8517. PMC  3018930. PMID  20861092.
  7. ^ Varshavsky, Alexander (01.08.2011). „Cesta pravidla N-end a regulace proteolýzou“. Věda o bílkovinách. 20 (8): 1298–1345. doi:10,1002 / pro.666. ISSN  1469-896X. PMC  3189519. PMID  21633985.
  8. ^ Hurd TW, Hildebrandt F (2011). „Mechanismy nefronofthisis a souvisejících ciliopatií“. Nephron Exp. Nephrol. 118 (1): e9 – e14. doi:10.1159/000320888. PMC  2992643. PMID  21071979.
  9. ^ Hildebrandt, F; Zhou, W (červen 2007). „Ciliopatie spojené s Nephronophthisis“. Časopis Americké nefrologické společnosti. 18 (6): 1855–71. doi:10.1681 / asn.2006121344. PMID  17513324.
  10. ^ Khanna, Hemant; Davis, Erica E .; Murga-Zamalloa, Carlos A .; Estrada-Cuzcano, Alejandro; Lopez, Irma; den Hollander, Anneke I .; Zonneveld, Marijke N .; Othman, Mohammad I .; Waseem, Naushin (01.06.2009). „Běžná alela v RPGRIP1L je modifikátor degenerace sítnice u ciliopatií“. Genetika přírody. 41 (6): 739–745. doi:10,1038 / ng.366. ISSN  1546-1718. PMC  2783476. PMID  19430481.
  11. ^ Baala, Lekbir; Audollent, Sophie; Martinovič, Jéléna; Ozilou, Catherine; Babron, Marie-Claude; Sivanandamoorthy, Sivanthiny; Saunier, Sophie; Salomon, Rémi; Gonzales, Marie (01.07.2007). „Pleiotropní účinky mutací CEP290 (NPHP6) sahají až k Meckelovu syndromu“. American Journal of Human Genetics. 81 (1): 170–179. doi:10.1086/519494. ISSN  0002-9297. PMC  1950929. PMID  17564974.

Další čtení