TSC2 - TSC2

TSC2
Identifikátory
AliasyTSC2, LAM, PPP1R160, TSC4, tuberózní skleróza 2, TSC komplexní podjednotka 2
Externí IDOMIM: 191092 MGI: 102548 HomoloGene: 462 Genové karty: TSC2
Umístění genu (člověk)
Chromozom 16 (lidský)
Chr.Chromozom 16 (lidský)[1]
Chromozom 16 (lidský)
Genomic location for TSC2
Genomic location for TSC2
Kapela16p13.3Start2,047,967 bp[1]
Konec2,089,491 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE TSC2 215735 s at fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

7249

22084

Ensembl

ENSG00000103197

ENSMUSG00000002496

UniProt

P49815

Q61037

RefSeq (mRNA)
RefSeq (protein)

n / a

Místo (UCSC)Chr 16: 2,05 - 2,09 MbChr 17: 24,6 - 24,63 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Komplex tuberózní sklerózy 2 (TSC2), také známý jako Tuberin, je protein že u lidí je kódován TSC2 gen.

Funkce

Mutace v tomto genu vedou k tuberózní skleróza. Předpokládá se, že jeho genový produkt je supresor nádoru a je schopen stimulovat konkrétní GTPasy. Hamartin kódovaný genem TSC1 funguje jako zprostředkovatel Hsp90 při chaperonaci tuberinu, čímž brání jeho ubikvitinaci a degradaci v proteazomu.[5] Alternativní sestřih má za následek více variant přepisu kódujících různé izoformy bílkoviny.[6] Mutace v TSC2 mohou způsobit Lymfangioleiomyomatóza, onemocnění způsobené zvětšením tkáně v plicích, vytvářející cysty a nádory a způsobující potíže s dýcháním. Protože tuberin reguluje velikost buněk, spolu s proteinem Hamartin, mutace na TSC1 a geny TSC2 mohou bránit kontrole buněčného růstu v plicích jednotlivců.[5]

Buněčná patologie

Buňky od jedinců s patogenními mutacemi v genu TSC2 vykazují vyčerpání lysozomy narušení autofagie a abnormální akumulace glykogen. Poruchy autofagální-lysozomální dráhy jsou spojeny s nadměrným výskytem ubikvitinace a degradace LC3 a proteiny LAMP1 / 2.[7]

Signalizační cesty

Farmakologická inhibice ERK1 / 2 obnovuje GSK3β aktivity a úrovně syntézy proteinů v modelu tuberózní sklerózy.[8]

Defektní degradace glykogenu autofagy-lysozomální cestou je alespoň částečně nezávislá na narušené regulaci mTORC1 a je obnovena kombinovaným použitím PKB / Akt a mTORC1 farmakologické inhibitory.[7]

Interakce

TSC2 funguje v komplexu více proteinů známém jako komplex TSC, který se skládá z hlavních proteinů TSC2, TSC1,[9][10] a TBC1D7.

TSC2 bylo nahlášeno komunikovat s několika dalšími proteiny, které nejsou součástí komplexu TSC, včetně:

Viz také

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000103197 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000002496 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ A b C d Woodford MR, Sager RA, Marris E, Dunn DM, Blanden AR, Murphy RL, Rensing N, Shapiro O, Panaretou B, Prodromou C, Loh SN, Gutmann DH, Bourboulia D, Bratslavsky G, Wong M, Mollapour M (Prosinec 2017). „Nádorový supresor Tsc1 je nový kospaper Hsp90, který usnadňuje skládání kinázových a nekinázových klientů“. Časopis EMBO. 36 (24): 3650–3665. doi:10.15252 / embj.201796700. PMC  5730846. PMID  29127155.
  6. ^ „Entrez Gene: TSC2 tuberous sclerosis 2“.
  7. ^ A b Pal R, Xiong Y, Sardiello M (únor 2019). „Abnormální ukládání glykogenu v komplexu tuberózní sklerózy způsobené narušením signálních drah závislých a nezávislých na mTORC1“. Proc Natl Acad Sci U S A. 116 (8): 2977–2986. doi:10.1073 / pnas.1812943116. PMC  6386676. PMID  30728291.
  8. ^ Pal R, Bondar VV, Adamski CJ, Rodney GG, Sardiello M (červen 2017). „Inhibice ERK1 / 2 obnovuje aktivitu GSK3β a hladiny syntézy bílkovin v modelu tuberózní sklerózy“. Vědecké zprávy. 7 (1): 4174. doi:10.1038 / s41598-017-04528-5. PMC  5482840. PMID  28646232.
  9. ^ Orlova KA, Crino PB (leden 2010). „Komplex tuberózní sklerózy“. Annals of the New York Academy of Sciences. 1184: 87–105. doi:10.1111 / j.1749-6632.2009.05117.x. PMC  2892799. PMID  20146692.
  10. ^ Li Y, Inoki K, Guan KL (září 2004). "Biochemické a funkční charakterizace aktivity malé GTPázy Rheb a TSC2 GAP". Molekulární a buněčná biologie. 24 (18): 7965–75. doi:10.1128 / MCB.24.18.7965-7975.2004. PMC  515062. PMID  15340059.
  11. ^ Dan HC, Sun M, Yang L, Feldman RI, Sui XM, Ou CC, Nellist M, Yeung RS, Halley DJ, Nicosia SV, Pledger WJ, Cheng JQ (září 2002). „Fosfatidylinositol 3-kináza / Akt dráha reguluje tumor supresorový komplex tuberózní sklerózy fosforylací tuberinu“. The Journal of Biological Chemistry. 277 (38): 35364–70. doi:10,1074 / jbc.M205838200. PMID  12167664.
  12. ^ A b Roux PP, Ballif BA, Anjum R, Gygi SP, Blenis J (září 2004). „Nádor podporující estery forbolů a aktivovaný Ras inaktivují komplex potlačující tumor tuberózní sklerózy prostřednictvím p90 ribozomální S6 kinázy“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 101 (37): 13489–94. doi:10.1073 / pnas.0405659101. PMC  518784. PMID  15342917.
  13. ^ A b Mak BC, Takemaru K, Kenerson HL, Moon RT, Yeung RS (únor 2003). „Komplex tuberin-hamartin negativně reguluje signální aktivitu beta-kateninu“. The Journal of Biological Chemistry. 278 (8): 5947–51. doi:10.1074 / jbc.C200473200. PMID  12511557.
  14. ^ A b Cao Y, Kamioka Y, Yokoi N, Kobayashi T, Hino O, Onodera M, Mochizuki N, Nakae J (prosinec 2006). „Interakce FoxO1 a TSC2 indukuje inzulínovou rezistenci aktivací savčího cíle dráhy rapamycinu / p70 S6K“. The Journal of Biological Chemistry. 281 (52): 40242–51. doi:10,1074 / jbc.M608116200. PMID  17077083.
  15. ^ Inoki K, Ouyang H, Zhu T, Lindvall C, Wang Y, Zhang X, Yang Q, Bennett C, Harada Y, Stankunas K, Wang CY, He X, MacDougald OA, You M, Williams BO, Guan KL (září 2006 ). „TSC2 integruje Wnt a energetické signály prostřednictvím koordinované fosforylace pomocí AMPK a GSK3 k regulaci buněčného růstu“. Buňka. 126 (5): 955–68. doi:10.1016 / j.cell.2006.06.055. PMID  16959574. S2CID  16047397.
  16. ^ Ma L, Chen Z, Erdjument-Bromage H, Tempst P, Pandolfi PP (duben 2005). „Fosforylace a funkční inaktivace TSC2 podle Erkových důsledků pro tuberózní sklerózu a patogenezi rakoviny“. Buňka. 121 (2): 179–93. doi:10.1016 / j.cell.2005.02.031. PMID  15851026. S2CID  18663447.
  17. ^ Gan B, Yoo Y, Guan JL (prosinec 2006). „Sdružení fokální adhezní kinázy s komplexem 2 tuberózní sklerózy v regulaci aktivace s6 kinázy a buněčného růstu“. The Journal of Biological Chemistry. 281 (49): 37321–9. doi:10,1074 / jbc.M605241200. PMID  17043358.
  18. ^ Murthy V, Han S, Beauchamp RL, Smith N, Haddad LA, Ito N, Ramesh V (leden 2004). „Pam a jeho ortologický highwire interagují a mohou negativně regulovat komplex TSC1.TSC2“. The Journal of Biological Chemistry. 279 (2): 1351–8. doi:10,1074 / jbc.M310208200. PMID  14559897.
  19. ^ Inoki K, Zhu T, Guan KL (listopad 2003). „TSC2 zprostředkovává buněčnou energetickou reakci k řízení buněčného růstu a přežití“. Buňka. 115 (5): 577–90. doi:10.1016 / S0092-8674 (03) 00929-2. PMID  14651849. S2CID  18173817.
  20. ^ Shaw RJ, Bardeesy N, Manning BD, Lopez L, Kosmatka M, DePinho RA, Cantley LC (červenec 2004). "LKB1 tumor supresor negativně reguluje signalizaci mTOR". Rakovinová buňka. 6 (1): 91–9. doi:10.1016 / j.ccr.2004.06.007. PMID  15261145.
  21. ^ A b Castro AF, Rebhun JF, Clark GJ, Quilliam LA (srpen 2003). „Rheb váže komplex tuberózní sklerózy 2 (TSC2) a podporuje aktivaci kinázy S6 způsobem závislým na rapamycinu a farnesylaci“. The Journal of Biological Chemistry. 278 (35): 32493–6. doi:10.1074 / jbc.C300226200. PMID  12842888.
  22. ^ Yamamoto Y, Jones KA, Mak BC, Muehlenbachs A, Yeung RS (srpen 2002). „Multikompartmentová distribuce genových produktů tuberózní sklerózy, hamartin a tuberin“. Archivy biochemie a biofyziky. 404 (2): 210–7. doi:10.1016 / S0003-9861 (02) 00300-4. PMID  12147258.
  23. ^ Inoki K, Li Y, Xu T, Guan KL (srpen 2003). „Rheb GTPáza je přímým cílem aktivity TSC2 GAP a reguluje signalizaci mTOR“. Geny a vývoj. 17 (15): 1829–34. doi:10.1101 / gad.1110003. PMC  196227. PMID  12869586.
  24. ^ Garami A, Zwartkruis FJ, Nobukuni T, Joaquin M, Roccio M, Stocker H, Kozma SC, Hafen E, Bos JL, Thomas G (červen 2003). „Inzulínová aktivace Rheb, mediátoru signalizace mTOR / S6K / 4E-BP, je inhibována TSC1 a 2“ (PDF). Molekulární buňka. 11 (6): 1457–66. doi:10.1016 / S1097-2765 (03) 00220-X. PMID  12820960.
  25. ^ Zhang Y, Gao X, Saucedo LJ, Ru B, Edgar BA, Pan D (červen 2003). „Rheb je přímým terčem tumor-supresorových proteinů tuberózní sklerózy“. Přírodní buněčná biologie. 5 (6): 578–81. doi:10.1038 / ncb999. PMID  12771962. S2CID  13451385.
  26. ^ Long X, Lin Y, Ortiz-Vega S, Yonezawa K, Avruch J (duben 2005). "Rheb váže a reguluje mTOR kinázu". Aktuální biologie. 15 (8): 702–13. doi:10.1016 / j.cub.2005.02.053. PMID  15854902. S2CID  3078706.
  27. ^ Rolfe M, McLeod LE, Pratt PF, Proud CG (červen 2005). „Aktivace syntézy proteinů v kardiomyocytech hypertrofickým činidlem fenylefrin vyžaduje aktivaci ERK a zahrnuje fosforylaci komplexu 2 tuberózní sklerózy (TSC2)“. The Biochemical Journal. 388 (Pt 3): 973–84. doi:10.1042 / BJ20041888. PMC  1183479. PMID  15757502.
  28. ^ Lu Z, Hu X, Li Y, Zheng L, Zhou Y, Jiang H, Ning T, Basang Z, Zhang C, Ke Y (srpen 2004). „Lidský papilomavirus 16 E6 interferuje onkoproteiny s inzulinovou signální cestou vazbou na tuberin“. The Journal of Biological Chemistry. 279 (34): 35664–70. doi:10,1074 / jbc.M403385200. PMID  15175323.
  29. ^ Zheng L, Ding H, Lu Z, Li Y, Pan Y, Ning T, Ke Y (březen 2008). „E3 ubikvitin ligáza E6AP zprostředkovaný obrat TSC2 v přítomnosti a nepřítomnosti HPV16 E6“. Geny do buněk. 13 (3): 285–94. doi:10.1111 / j.1365-2443.2008.01162.x. PMID  18298802. S2CID  25851829.
  30. ^ Nellist M, Goedbloed MA, de Winter C, Verhaaf B, Jankie A, Reuser AJ, van den Ouweland AM, van der Sluijs P, Halley DJ (říjen 2002). „Identifikace a charakterizace interakce mezi tuberinem a 14-3-3zeta“. The Journal of Biological Chemistry. 277 (42): 39417–24. doi:10,1074 / jbc.M204802200. PMID  12176984.

Další čtení

externí odkazy