Tremelimumab - Tremelimumab
![]() | |
Monoklonální protilátka | |
---|---|
Typ | Celá protilátka |
Zdroj | Člověk |
cílová | CTLA-4 |
Klinické údaje | |
ATC kód |
|
Identifikátory | |
Číslo CAS | |
IUPHAR / BPS | |
ChemSpider |
|
UNII | |
Chemické a fyzikální údaje | |
Vzorec | C6500H9974N1726Ó2026S52 |
Molární hmotnost | 146382.47 g · mol−1 |
![]() ![]() |
Tremelimumab (dříve ticilimumab, CP-675,206) je plně člověk monoklonální protilátka proti CTLA-4. Je to blokátor imunitního kontrolního bodu. Dříve ve vývoji do Pfizer,[1] nyní je ve vyšetřování MedImmune, stoprocentní dceřiná společnost společnosti AstraZeneca.[2] Prochází lidskými pokusy o léčbu různých druhů rakoviny, ale pro žádné nedosáhla schválení.
Mechanismus účinku
Tremelimumab si klade za cíl stimulovat útok imunitního systému na nádory. Cytotoxické T lymfocyty (CTL) mohou rozpoznat a zničit rakovinné buňky. Existuje však také inhibiční mechanismus (imunitní kontrolní bod ), který přeruší toto zničení. Tremelimumab vypíná tento inhibiční mechanismus a umožňuje CTL pokračovat v ničení rakovinných buněk.[3] Tohle je blokáda imunitního kontrolního bodu.
Tremelimumab se váže na protein CTLA-4, který je vyjádřen na povrchu aktivovaného T lymfocyty a inhibuje zabíjení rakovinných buněk. Tremelimumab blokuje vazbu buňka prezentující antigen ligandy B7.1 a B7.2 na CTLA-4, což vede k inhibici B7-CTLA-4 zprostředkované downregulace Aktivace T-buněk; následně může B7.1 nebo B7.2 interagovat s jiným proteinem povrchového receptoru T-buněk, CD28, což má za následek aktivaci T-buněk zprostředkovanou B7-CD28 bez inhibice zprostředkovanou B7-CTLA-4.
Na rozdíl od Ipilimumab (další plně člověk anti-CTLA-4 monoklonální protilátka), což je IgG 1 izotyp, tremelimumab je izotyp IgG2.[4][5]
Klinické testy
Melanom
Fáze 1 a 2 klinické studie metastazující melanom ukázal nějaké odpovědi.[6] Na základě včasné předběžné analýzy údajů fáze III však Pfizer označil tremelimumab jako neúspěch a soud ukončil v dubnu 2008.[1][7]
Během roku však křivky přežití ukázaly oddělení léčených a kontrolních skupin.[8]Konvenční Kritéria hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) může podhodnocovat podstatu imunoterapie. Následné imunoterapeutické studie (např. ipilimumab ) použili Kritéria imunitní odpovědi (irRC).
Mezoteliom
Ačkoli byl v dubnu 2015 označen jako lék na vzácná onemocnění stav v mezoteliom,[9] tremelimumab nedokázal zlepšit životnost ve studii fáze IIb DETERMINE, která hodnotila lék jako léčbu druhé nebo třetí linie u neresekovatelného maligního mezoteliomu.[10][11]
Nemalobuněčný karcinom plic
Ve studii fáze III spojila AstraZeneca tremelimumab s inhibitorem PD-L1, durvalumab, pro léčbu první linie s nemalobuněčný karcinom plic.[12] Zkouška proběhla v 17 zemích a v červenci 2017 společnost AstraZeneca oznámila, že nesplnila svůj primární koncový bod přežití bez progrese.[13]
Reference
- ^ A b „Pfizer oznamuje ukončení klinické studie fáze III pro pacienty s pokročilým melanomem“. Pfizer.com. 1. dubna 2008. Citováno 5. prosince 2015.
- ^ Mechanismus dráhy: Inhibice CTLA-4[trvalý mrtvý odkaz ]
- ^ Antoni Ribas (28. června 2012). „Nádorová imunoterapie zaměřená na PD-1“. New England Journal of Medicine. 366 (26): 2517–9. doi:10.1056 / nejme1205943. PMID 22658126.
- ^ Tomillero A, Moral MA (říjen 2008). "Brány k klinickým zkouškám". Metody Najít Exp Clin Pharmacol. 30 (8): 643–72. doi:10.1358 / mf.2008.30.5.1236622. PMID 19088949.
- ^ Poust J (prosinec 2008). "Cílení na metastatický melanom". Am J Health Syst Pharm. 65 (24 Suppl 9): S9 – S15. doi:10.2146 / ajhp080461. PMID 19052265.
- ^ Reuben, JM; et al. (1. června 2006). „Biologické a imunomodulační události po blokádě CTLA-4 tremelimumabem u pacientů s pokročilým maligním melanomem“. Rakovina. 106 (11): 2437–44. doi:10.1002 / cncr.21854. PMID 16615096. S2CID 751366.
- ^ A. Ribas, A. Hauschild, R. Kefford, C. J. Punt, J. B. Haanen, M. Marmol, C. Garbe, J. Gomez-Navarro, D. Pavlov a M. Marsha (20. května 2008). „Fáze III, otevřená, randomizovaná, srovnávací studie tremelimumabu (CP-675 206) a chemoterapie (temozolomid [TMZ] nebo dakarbazin [DTIC]) u pacientů s pokročilým melanomem“. Journal of Clinical Oncology. 26 (15S): LBA9011. doi:10.1200 / jco.2008.26.15_suppl.lba9011.CS1 maint: více jmen: seznam autorů (odkaz)[trvalý mrtvý odkaz ]
- ^ M.A. Marshall, A. Ribas, B. Huang (květen 2010). „Hodnocení výchozího sérového C-reaktivního proteinu (CRP) a přínosu z tremelimumabu ve srovnání s chemoterapií u melanomu první linie“. Journal of Clinical Oncology. 28 (15S): 2609. doi:10.1200 / jco.2010.28.15_suppl.2609.CS1 maint: více jmen: seznam autorů (odkaz)[trvalý mrtvý odkaz ]
- ^ FDA uděluje AstraZeneca status tremelimumabu pro vzácná léčiva pro mezoteliom [1]
- ^ „Tremelimumab selhává při léčbě mezoteliomem“. Archivovány od originál dne 06.03.2016. Citováno 2016-03-06.
- ^ AZ 'tremelimumab selhal ve studii s mezoteliomem
- ^ „Kombinace imunoonkologie AstraZeneca selhává v rozhodující mystické studii u rakoviny plic | FierceBiotech“.
- ^ „AstraZeneca uvádí počáteční výsledky probíhajícího testu MYSTIC ve fázi IV rakoviny plic“.