Ly49 - Ly49

Ly49 je rodina membránového typu typu lektinu typu C receptory vyjádřeno hlavně na NK buňky ale také na jiné imunitní buňky (některé CD8 + a CD3 + T lymfocyty, intestinální epiteliální lymfocyty (IEL), NKT buňky, děložní NK buňky (uNK), makrofágy nebo dendritické buňky ).[1] Jejich primární rolí je vázat se MHC-I molekuly rozlišovat mezi zdravými buňkami a infikovanými nebo pozměněnými buňkami. Rodina Ly49 je kódována Klrou genový shluk a zahrnují geny pro inhibiční i aktivační receptory, ale většina z nich je inhibiční.[2] Inhibiční receptory Ly49 hrají roli v rozpoznávání vlastních buněk, a tak se udržují sebe-tolerance a zabránit autoimunita potlačením aktivace NK buněk.[1] Na druhou stranu aktivační receptory rozpoznávají ligandy z buněk infikovaných rakovinou nebo viry (indukovaná hypotéza) a jsou používány, když buňkám chybí nebo mají abnormální expresi molekul MHC-I (hypotéza chybějícího sebe) cytokin produkce a cytotoxická aktivita NK a imunitních buněk.[3]

Receptory Ly49 jsou exprimovány u některých savců, včetně hlodavců, skotu, některých primátů, ale ne u lidí.[4] Pouze jeden člověk gen homologní s receptory Ly49 hlodavců se nachází u člověka genom KLRA1P (LY49L), ale představuje nefunkční pseudogen.[5] nicméně receptory podobné imunoglobulinům zabíječských buněk (KIR) mají u lidí stejnou funkci. Mají odlišnou molekulární strukturu, ale poznávají HLA molekuly třídy I jako ligandy a zahrnují jak inhibiční (hlavně), tak aktivační receptory.[3]

Funkce

Role v NK buňkách

Funkce NK buněk je zabíjet virově infikované nebo jinak abnormální buňky, proto musí mít přesně regulovaný systém rozpoznávání vlastních buněk, aby se zabránilo jejich zničení. Exprimují několik typů inhibičních a aktivačních receptorů na svém povrchu, včetně rodiny receptorů Ly49, které mají roli v licencování NK buněk, antivirové a protinádorové imunitě,[1] každý z nich bude popsán níže.

NK buňky se aktivují, když signál z aktivačních receptorů převáží inhibiční signály. To by se mohlo stát, když aktivační receptory rozpoznají virové proteiny přítomné na povrchu infikovaných buněk (indukovaná vlastní teorie).[3] Některé receptory Ly49 se vyvinuly tak, aby rozpoznávaly specifické virové proteiny, protože exapmle Ly49H se váže na myší cytomegalovirus (MCMV) glykoprotein m157.[1] Myš kmeny bez Ly49H jsou náchylnější k MCMV infekci. Navíc tyto Ly49H pozitivní NK buňky mají vlastnosti MCMV specifické paměťové NK buňky a lépe reagovat během sekundárních infekcí MCMV.[6]

Dalším příkladem aktivace NK buněk je rozpoznání nádorových buněk, které přestanou exprimovat Molekuly MHC I. aby se zabránilo zabíjení cytotoxické T lymfocyty. Inhibiční receptory NK buněk nezískávají signál vedoucí k aktivaci buněk aktivačními receptory. Tento mechanismus popisuje hypotézu chybějícího já.[3]

Aby byly NK buňky plně funkční a měly cytotoxickou aktivitu, musí získávat signály z molekul sebe-MHC I na inhibičních Ly49 receptorech u hlodavců (KIR u lidí), zejména během jejich vývoje.[1][7] Tento vzdělávací proces brání generování autoreaktivních NK buněk a Yokoyama a kolegové jej nazvali „Licencování NK buněk“. Pokud inhibiční receptory Ly49 během vývoje postrádají signál z MHCI, jsou nelicencované (nevzdělané) a nereagují na stimulaci aktivujících receptorů. Tento hyporeaktivní stav však není jednoznačný a lze je za určitých podmínek převychovat.[6] Kromě toho se ukázalo, že nevzdělané buňky mohou být aktivovány určitými akutními virovými infekcemi nebo některými nádory a zabíjet tyto buňky účinněji než vzdělané buňky.[6]

Typy receptorů

Inhibiční receptory

Inhibiční receptory hrají roli v licencování NK buněk a jsou důležité pro rozpoznávání a toleranci vlastních buněk.

Stimulace inhibičních receptorů vede k fosforylaci imunoreceptorový tyrosinový inhibiční motiv (ITIM) se sídlem v cytoplazmatický část těchto receptorů.[1][3] Fosforylovaná molekula Ly49 získává src homologie 2 (SH2) doména obsahující protein fosfatázu SHP-1, který defosforyláty ITIM a tím brání aktivaci buněk.

Inhibiční receptory zahrnují Ly49A, B, C, E, G, Q.[2]

Aktivující receptory

Aktivační receptory se účastní antivirové a protinádorové imunity.

Signalizují skrz imunoreceptorový aktivační motiv na bázi tyrosinu (ITAM), která je součástí přidružené molekuly DAP-12 připojené k arginin v transmembránovém segmentu Ly49.[1][3] Po stimulaci receptoru a fosforylaci ITAM, SH2 domény s protein kináza je rekrutován a začíná kináza signalizační kaskáda což vede k aktivaci funkcí buněčného efektoru.

Mezi aktivační receptory patří Ly49D, H, L.[2]

Reference

  1. ^ A b C d E F G Rahim MM, Tu MM, Mahmoud AB, Wight A, Abou-Samra E, Lima PD, Makrigiannis AP (2014-04-02). „Ly49 receptory: vrozená a adaptivní imunitní paradigmata“. Hranice v imunologii. 5: 145. doi:10.3389 / fimmu.2014.00145. PMC  3980100. PMID  24765094.
  2. ^ A b C Schenkel AR, Kingry LC, Slayden RA (2013). "Rodina genů ly49. Stručný průvodce nomenklaturou, genetikou a rolí v intracelulární infekci". Hranice v imunologii. 4: 90. doi:10,3389 / fimmu.2013 00090. PMC  3627126. PMID  23596445.
  3. ^ A b C d E F Pegram HJ, Andrews DM, Smyth MJ, Darcy PK, Kershaw MH (únor 2011). "Aktivační a inhibiční receptory buněk přirozeného zabíjení". Imunologie a buněčná biologie. 89 (2): 216–24. doi:10.1038 / icb.2010.78. PMID  20567250.
  4. ^ Rahim MM, Makrigiannis AP (září 2015). "Ly49 receptory: evoluce, genetická rozmanitost a dopad na imunitu". Imunologické recenze. 267 (1): 137–47. doi:10.1111 / imr.12318. PMID  26284475.
  5. ^ Westgaard IH, Berg SF, Orstavik S, Fossum S, Dissen E (červen 1998). "Identifikace lidského člena multigenní rodiny Ly-49". European Journal of Immunology. 28 (6): 1839–46. doi:10.1002 / (SICI) 1521-4141 (199806) 28: 063.0.CO; 2-E. PMID  9645365.
  6. ^ A b C Watzl C, Urlaub D, Fasbender F, Claus M (01.10.2014). „Regulace přirozených zabijáckých buněk - mimo receptory“. Zprávy F1000prime. 6: 87. doi:10.12703 / P6-87. PMC  4191275. PMID  25374665.
  7. ^ Abel AM, Yang C, Thakar MS, Malarkannan S (2018-08-13). "Přírodní zabijácké buňky: vývoj, zrání a klinické využití". Hranice v imunologii. 9: 1869. doi:10.3389 / fimmu.2018.01869. PMID  30150991.