Eukaryotický iniciační faktor 3 - Eukaryotic initiation factor 3 - Wikipedia

Struktura králičího eIF3 v kontextu 43S PIC, zobrazující podjednotky a, c, e, f, h, k, l a m.[1]

Eukaryotický iniciační faktor 3 (eIF3) je multiproteinový komplex který funguje během iniciační fáze eukaryotický překlad.[2] Je to nezbytné pro většinu forem závislé na čepici a nezávislý na čepici zahájení překladu. U lidí se eIF3 skládá ze 13 neidentických podjednotek (eIF3a-m) s kombinovanou molekulovou hmotností ~ 800 kDa, což z něj činí největší iniciační faktor překladu.[3] Komplex eIF3 je široce konzervován napříč eukaryoty, ale ochrana jednotlivých podjednotek se u různých organismů liší. Například zatímco většina savčích komplexů eIF3 se skládá z 13 podjednotek, nadějné droždí eIF3 má pouze šest podjednotek (eIF3a, b, c, g, i, j).[4]

Funkce

eIF3 stimuluje téměř všechny kroky zahájení translace.[4] Zdá se, že eIF3 se účastní i dalších fází překladu, jako je recyklace, kde podporuje štěpení post-terminačních ribozomů.[5] Ve specializovaných případech opětovného zahájení uORF, eIF3 může zůstat vázán na ribozom prostřednictvím prodloužení a ukončení, aby se podpořily následné iniciační události.[6] Výzkum také ukázal, že eIF3 hraje roli v programování zastavit čtení kodonu v kvasinkách interakcí s pre-terminačními komplexy a interferencí s dekódováním.[7]

Interakce

eIF3 váže malá ribozomální podjednotka (40S) na a poblíž její strany rozpouštědla a slouží jako lešení pro několik dalších iniciačních faktorů, pomocný faktor DHX29, a mRNA. eIF3 je součástí komplexu multifaktorů (MFC) a 43S a 48S preiniciační komplexy (PIC).[4] Interakce eIF3 s jinými iniciačními faktory se mohou u jednotlivých druhů lišit; například savčí eIF3 přímo interaguje s eIF4F komplex (přes eIF4G ), zatímco u začínajících kvasinek toto spojení chybí.[4] Jak savčí, tak kvasinkové eIF3 se však nezávisle váží eIF1, eIF4B, a eIF5.[2][8]

Několik podjednotek eIF3 obsahuje RNA rozpoznávací motivy (RRM) a další vazebné domény RNA za vzniku multisubunitového vazebného rozhraní RNA, jehož prostřednictvím eIF3 interaguje s buněčnými a virovými IRES mRNA, včetně HCV IRES.[4] Bylo také prokázáno, že eIF3 se specificky váže m6A modifikovaná RNA uvnitř 5'UTR podporovat překlad nezávislý na čepici.[9]

Všech pět základních podjednotek nadějného kvasinkového eIF3 je přítomno tepelně indukovaných stresové granule, spolu s několika dalšími faktory překladu.[10]

Struktura

Funkční komplex eIF3 lze purifikovat z nativních zdrojů nebo rekonstituovat z rekombinantně exprimovaných podjednotek.[11][12] Jednotlivé podjednotky byly strukturně charakterizovány Rentgenová krystalografie a NMR, zatímco komplexy byly charakterizovány Cryo-EM.[13][14][15] Žádná struktura úplného lidského eIF3 není k dispozici, ale téměř plný komplex byl určen při středním rozlišení v kontextu 43S PIC.[1] Strukturní jádro savčího eIF3 je často popisováno jako pětilistá částice s antropomorfními rysy, složená převážně z PCI / MPN oktameru.[12] Domény PCI jsou pojmenovány pro strukturální podobnosti mezi proteazom víčko (P), COP9 signalosom (C) a eIF3 (I), zatímco domény MPN jsou pojmenovány pro strukturální podobnost s N-koncovými doménami Mpr1-PadI.[12]

Signalizace

eIF3 slouží jako rozbočovač pro celulární signalizaci S6K1 a mTOR /Raptor.[16] Zejména je eIF3 vázán S6K1 v neaktivním stavu a aktivovaný mTOR / Raptor se váže na eIF3 a fosforyluje S6K1, aby podporoval jeho uvolňování z eIF3. Fosforylovaný S6K1 pak může volně fosforylovat řadu svých vlastních cílů, včetně eIF4B, což slouží jako mechanismus translační kontroly.

Choroba

Jednotlivé podjednotky eIF3 jsou nadměrně exprimovány (a, b, c, h, i a m) a nedostatečně exprimovány (e, f) u více lidských rakovin.[3] U rakoviny prsu a maligního karcinomu prostaty je nadměrně exprimován eIF3h.[17] Bylo také prokázáno, že eIF3 váže specifickou sadu mRNA buněčné proliferace a reguluje jejich translaci.[18] eIF3 také funguje v životních cyklech řady důležitých lidských patogenů, včetně HIV a HCV. Zejména d-podjednotka eIF3 je substrátem HIV proteáza a genetické odbourávání eIF3 podjednotek d, e nebo f vede z neznámých důvodů ke zvýšené virové infekčnosti.[19]

Podjednotky

Podjednotky eIF3 existují stejně stechiometrie v komplexu, s výjimkou eIF3J, který je volně vázán a není nezbytný pro životaschopnost u několika druhů.[11][20][21] Podjednotky byly původně organizovány abecedně podle molekulové hmotnosti u savců (A jako nejvyšší), ale uspořádání molekulové hmotnosti se může u jednotlivých druhů lišit.[22]

PodjednotkaMW (kDa)[A]Klíčové vlastnosti
A167Zvýšená regulace u několika lidských rakovin.[3] Zesíťuje přímo na buněčnou mRNA.[18] Obsahuje doménu PCI.[12]
B92Zvýšená regulace u několika druhů rakoviny.[3] Zesíťuje přímo na buněčnou mRNA.[18] Obsahuje RRM.[11]
C105Zvýšená regulace u několika druhů rakoviny.[3] Obsahuje doménu PCI.[12] Má lidský paralog eIF3CL.
D64Nepostradatelné pro růst v roce štěpné droždí.[4] Zesíťuje přímo na buněčnou mRNA[18] a váže 5'cap vybraných mRNA.[23] Substrát HIV proteázy.[19]
E52Downregulované u rakoviny prsu a plic.[3] Nepodstatné pro růst štěpných kvasinek[24] a Neurospora crassa.[21] Obsahuje doménu PCI.[12]
F38Downregulované u několika druhů rakoviny.[3] Obsahuje doménu MPN.[12]
G36Obsahuje RRM.[11] Zesíťuje přímo na buněčnou mRNA.[18]
H40Zvýšená regulace u několika druhů rakoviny.[3] Nepodstatné pro růst štěpných kvasinek,[25] Neurospora crassa,[21] a lidské buněčné linie.[26][27] Obsahuje doménu MPN.[12]
Já36Zvýšená regulace u několika druhů rakoviny.[3]
J29Volně vázaná nestechiometrická podjednotka.[4] Spojuje ribozomální podjednotku 40S v dekódovacím centru.[28] Nepodstatné pro růst nadějných kvasinek.[4]
K.25Nezbytné pro růst v roce 2006 Neurospora crassa.[21] Obsahuje doménu PCI.[12]
L67Nezbytné pro růst v roce 2006 Neurospora crassa.[21] Obsahuje doménu PCI.[12]
M43Zvýšená regulace u lidské rakoviny tlustého střeva.[3]

A Molekulová hmotnost lidských podjednotek od Uniprotu.

Viz také

Reference

  1. ^ A b des Georges, Amedee; Dhote, Vidya; Kuhn, Lauriane; Hellen, Christopher U.T .; Pestova, Tatyana V .; Frank, Joachim; Hashem, Yaser (2015). „Struktura savčího eIF3 v kontextu preinitačního komplexu 43S“. Příroda. 525 (1770): 491–5. Bibcode:2015 Natur.525..491D. doi:10.1038 / příroda14891. ISSN  0028-0836. PMC  4719162. PMID  26344199.
  2. ^ A b Aitken, Colin E .; Lorsch, Jon R. (2012). "Mechanistický přehled iniciace translace u eukaryotů". Nat. Struct. Mol. Biol. 19 (6): 568–576. doi:10.1038 / nsmb.2303. PMID  22664984.
  3. ^ A b C d E F G h i j Hershey, John W.B. (2015). "Role eIF3 a jeho jednotlivých podjednotek při rakovině". Biochim. Biophys. Acta. 1849 (7): 792–800. doi:10.1016 / j.bbagrm.2014.10.005. ISSN  1874-9399. PMID  25450521.
  4. ^ A b C d E F G h Hinnebusch, Alan G. (2006). "eIF3: univerzální lešení pro komplexy iniciace překladu". Trends Biochem. Sci. 31 (10): 553–562. doi:10.1016 / j.tibs.2006.08.005. ISSN  0968-0004. PMID  16920360.
  5. ^ Pisarev, Andrey V .; Hellen, Christopher U. T .; Pestova, Tatyana V. (2007). „Recyklace eukaryotických post-terminačních ribozomálních komplexů“. Buňka. 131 (2): 286–99. doi:10.1016 / j.cell.2007.08.041. PMC  2651563. PMID  17956730.
  6. ^ Sonenberg, Nahum; Hinnebusch, Alan G. (2009). „Regulace iniciace překladu u eukaryot: mechanismy a biologické cíle“. Buňka. 136 (4): 731–745. doi:10.1016 / j.cell.2009.01.042. PMC  3610329. PMID  19239892. Citováno 19. února 2016.
  7. ^ Beznoskova, Petra; Wagner, Susan; Jansen, Myrte Esmeralda; von der Haar, Tobias; Valasek, Leos Shivaya (2015). „Faktor iniciace překladu eIF3 podporuje programované čtení stop kodonu“. Nucleic Acids Res. 43 (10): 5099–5111. doi:10.1093 / nar / gkv421. PMC  4446449. PMID  25925566. Citováno 27. února 2016.
  8. ^ Jackson, Richard J .; Hellen, Christopher U. T .; Pestova, Tatyana V. (2010). „Mechanismus iniciace eukaryotického překladu a principy jeho regulace“. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 11 (2): 113–127. doi:10.1038 / nrm2838. PMC  4461372. PMID  20094052.
  9. ^ Meyer, Kate D .; Patil, Deepak P .; Zhou, červen; Zinoviev, Alexandra; Skabkin, Maxim A .; Elemento, Olivier; Pestova, Tatyana V .; Qiang, Shu-Bing; Jaffrey, Samie R. (listopad 2015). „5 'UTR m6A podporuje překlad nezávislý na čepici“. Buňka. 163 (4): 999–1010. doi:10.1016 / j.cell.2015.10.012. PMC  4695625. PMID  26593424. Citováno 10. ledna 2016.
  10. ^ Wallace, Edward W.J .; Kear-Scott, Jamie L .; Pilipenko, Evgeny V .; Schwartz, Michael H .; Laskowsk, Pawel R .; Rojek, Alexander E .; Katansk, Christopher D .; Riback, Joshua A .; Dion, Michael F .; Franks, Alexander M .; Airoldi, Edoardo M.; Pan, Tao; Budnik, Bogdan A .; Drummond, D. Allan (2015). "Reverzibilní, specifické, aktivní agregáty endogenních proteinů se hromadí při tepelném stresu". Buňka. 162 (6): 1286–1298. doi:10.1016 / j.cell.2015.08.041. PMC  4567705. PMID  26359986.
  11. ^ A b C d Zhou, Min; Sandercock, Alan M .; Fraser, Christopher S .; Ridlová, Gabriela; Stephens, Elaine; Schenauer, Matthew R .; Yokoi-Fong, Theresa; Barsky, Daniel; Leary, Julie A .; Hershey, John W .; Doudna, Jennifer A .; Robinson, Carol V. (listopad 2008). „Hmotnostní spektrometrie odhaluje modularitu a kompletní mapu interakce podjednotky eukaryotického translačního faktoru eIF3“. Proc. Natl. Acad. Sci. 105 (47): 18139–44. doi:10.1073 / pnas.0801313105. PMC  2587604. PMID  18599441.
  12. ^ A b C d E F G h i j Slunce, Chaomin; Todorovic, Aleksandar; Querol-Audi, Jordi; Bai, Yun; Villa, Nancy; Snyder, Monica; Ashchyan, John; Lewis, Christopher S .; Hartland, Abbey; Gradia, Scott; Fraser, Christopher S .; Doudna, Jennifer A .; Nogales, Eva; Cate, Jamie H. D. (2011). "Funkční rekonstituce lidského eukaryotického iniciačního faktoru translace 3 (eIF3)". Proc. Natl. Acad. Sci. 108 (51): 20473–20478. Bibcode:2011PNAS..10820473S. doi:10.1073 / pnas.1116821108. PMC  3251073. PMID  22135459.
  13. ^ Liu, Yi; Neumann, Piotr; Kuhle, Berhard; Monecke, Thomas; Schell, Stephanie; Chari, Ashwin; Ficner, Ralph (2014). „Faktor iniciace překladu eIF3b obsahuje b-vrtule s devíti lopatkami a interaguje s ribozomální podjednotkou 40S“. Struktura. 22 (6): 923–930. doi:10.1016 / j.str.2014.03.010. PMID  24768115.
  14. ^ ElAntak, Latifa; Wagner, Susan; Herrmannova, Anna; Karaskova, Martina; Rutkai, Upravit; Lukavsky, Peter J .; Valasek, Leos (2010). „Nepostradatelná N-koncová polovina eIF3j / HCR1 spolupracuje se svým strukturálně konzervovaným vazebným partnerem eIF3b / PRT1-RRM as eIF1A při přísném výběru AUG“. J. Mol. Biol. 396 (4): 1097–1116. doi:10.1016 / j.jmb.2009.12.047. PMC  2824034. PMID  20060839.
  15. ^ Siridechadilok, Bunpote; Fraser, Christopher S .; Hall, Richard J .; Doudna, Jennifer A .; Nogales, Eva (2005). "Strukturální role pro lidský translační faktor eIF3 při zahájení syntézy proteinů". Věda. 310 (5753): 1513–1515. Bibcode:2005Sci ... 310.1513S. doi:10.1126 / science.1118977. PMID  16322461.
  16. ^ Holz, Marina K .; Ballif, Bryan A .; Gygi, Steven P .; Blenis, John (2005). „mTOR a S6K1 zprostředkovávají shromáždění komplexu preiniciace translace prostřednictvím dynamické výměny proteinů a uspořádaných fosforylačních událostí“. Buňka. 123 (4): 569–580. doi:10.1016 / j.cell.2005.10.024. PMID  16286006. Citováno 1. března 2016.
  17. ^ Xu, Yichen; Ruggero, Davide (2020). „Úloha kontroly translace v tumorogenezi a její terapeutické důsledky“. Každoroční přehled biologie rakoviny. 4: 437–457. doi:10.1146 / annurev-cancerbio-030419-033420.
  18. ^ A b C d E Lee, Amy S.Y .; Kranusch, Philip J .; Cate, Jamie H.D. (2015). „eIF3 cílí na messenger RNA pro buněčnou proliferaci pro translační aktivaci nebo represi“. Příroda. 522 (7554): 111–114. Bibcode:2015 Natur.522..111L. doi:10.1038 / příroda14267. ISSN  0028-0836. PMC  4603833. PMID  25849773.
  19. ^ A b Jäger, Stefanie; Cimermancic, Peter; Gulbahce, Natali; Johnson, Jeffrey R .; McGovern, Kathryn E .; Clarke, Starlynn C .; Shales, Michael; Mercenne, Gaelle; Pache, Lars; Li, Kathy; Hernandez, Hilda; Jang, Gwendolyn M .; Roth, Shoshannah L .; Akiva, Eyal; Marlett, John; Stephens, Melanie; D’Orso, Ivan; Fernandes, Jason; Fahey, Marie; Mahon, Cathal; O’Donoghue, Anthony J .; Todorovic, Aleksandar; Morris, John H .; Maltby, David A .; Alber, Tom; Cagney, Gerard; Bushman, Frederic D .; Young, John A .; Chanda, Sumit K .; Sundquist, Wesley I .; Kortemme, Tanja; Hernandez, Ryan D .; Craik, Charles S .; Burlingame, Alma; Sali, Andrej; Frankel, Alan D .; Krogan, Nevan J. (2011). „Globální prostředí komplexů HIV - lidské bílkoviny“. Příroda. 481 (7381): 365–70. doi:10.1038 / příroda10719. ISSN  0028-0836. PMC  3310911. PMID  22190034.
  20. ^ Valasek, Leos; Hašek, Jiří; Trachsel, Hans; Imre, Esther Maria; Ruis, Helmut (1999). „Gén Saccharomyces cerevisiae HCR1 kódující homolog podjednotky p35 faktoru iniciace lidského překladu 3 (eIF3) je vysoce potlačující kopií teplotně citlivé mutace v podjednotce Rpg1p kvasinek eIF3“. J. Biol. Chem. 274 (39): 27567–72. doi:10.1074 / jbc.274.39.27567. PMID  10488093.
  21. ^ A b C d E Smith, M. Duane; Yu, Gu; Querol-Audí, Jordi; Vogan, Jacob M .; Nitido, Adam; Cate, Jamie H.D. (Listopad 2013). „Faktor iniciace eukaryotického překladu podobný člověku 3 z Neurospora crassa“. PLOS ONE. 8 (11): e78715. Bibcode:2013PLoSO ... 878715S. doi:10.1371 / journal.pone.0078715. PMC  3826745. PMID  24250809.
  22. ^ Browning, Karen S .; Gallie, Daniel R .; Hershey, John W.B .; Maitra, Umadas; Merrick, William C .; Norbury, Chris (květen 2001). "Jednotná nomenklatura pro podjednotky eukaryotického iniciačního faktoru 3". Trends Biochem. Sci. 26 (5): 284. doi:10.1016 / S0968-0004 (01) 01825-4. PMID  11426420.
  23. ^ Lee, Amy S. Y .; Kranzusch, Philip J .; Doudna, Jennifer A .; Cate, Jamie H. D. (2016-07-27). „eIF3d je protein vázající mRNA na cap, který je vyžadován pro specializovanou iniciaci translace“. Příroda. Springer Nature. 536 (7614): 96–99. Bibcode:2016Natur.536 ... 96L. doi:10.1038 / příroda18954. ISSN  0028-0836. PMC  5003174. PMID  27462815.
  24. ^ Akiyoshi, Yuji; Clayton, Jason; Phan, Lon; Yamamoto, Masayuki; Hinnebusch, Alan G .; Watanabe, Yoshinori; Asano, Katsura (2000-12-27). „Štěpný kvasnicový homolog myšího proteinu Int-6, kódovaný webem pro integraci viru myšího mléčného nádoru, je spojen se zachovanými základními podjednotkami eukaryotického iniciačního faktoru 3“. Journal of Biological Chemistry. Americká společnost pro biochemii a molekulární biologii (ASBMB). 276 (13): 10056–10062. doi:10.1074 / jbc.m010188200. ISSN  0021-9258. PMID  11134033.
  25. ^ Ray, Anirban; Bandyopadhyay, Amitabha; Matsumoto, Tomohiro; Deng, Haiteng; Maitra, Umadas (2008). „Štěpení kvasinkového iniciačního translačního faktoru 3 podjednotka eIF3h není nezbytné pro globální iniciaci translace, ale delece ofeif3h + ovlivňuje tvorbu spór“. Droždí. Wiley-Blackwell. 25 (11): 809–823. doi:10,1002 / ano 1635. ISSN  0749-503X. PMID  19061185.
  26. ^ Smith, M. Duane; Arake-Tacca, Luisa; Nitido, Adam; Montabana, Elizabeth; Park, Annsea; Cate, Jamie H. (2016). „Sestavení eIF3 zprostředkované vzájemně závislým vložením podjednotky“. Struktura. Elsevier BV. 24 (6): 886–896. doi:10.1016 / j.str.2016.02.024. ISSN  0969-2126. PMC  4938246. PMID  27210288.
  27. ^ Johnson, Alex G .; Petrov, Alexey N .; Fuchs, Gabriele; Majzoub, Karim; Grosely, Rosslyn; Choi, Junhong; Puglisi, Joseph D. (11.11.2017). „Fluorescenčně značený lidský eIF3 pro spektrometrii s jednou molekulou“. Výzkum nukleových kyselin. Oxford University Press (OUP). 46 (2): e8. doi:10.1093 / nar / gkx1050. ISSN  0305-1048. PMC  5778468. PMID  29136179.
  28. ^ Fraser, Christopher S .; Berry, Katherine E .; Hershey, John W. B .; Doudna, Jennifer A. (2007). „eIF3j je umístěn v dekódovacím centru lidské 40S ribozomální podjednotky“. Molekulární buňka. 26 (6): 811–819. doi:10.1016 / j.molcel.2007.05.019. PMID  17588516. Citováno 19. února 2016.