Ligandrol - Ligandrol

Ligandrol
LGD-4033.svg
Klinické údaje
Ostatní jménaVK5211; LGD-4033
Trasy z
správa		Pusou
ATC kód
  • žádný
Právní status
Právní status
Farmakokinetické data
Odstranění poločas rozpadu24-36 hodin [1]
Identifikátory
Číslo CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
Řídicí panel CompTox (EPA)
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC14H12F6N2Ó
Molární hmotnost338.253 g · mol−1
3D model (JSmol )

Ligandrol (VK5211, LGD-4033)[2] je nový nesteroidní orální přípravek selektivní modulátor androgenových receptorů (SARM) pro léčbu stavů, jako je sval plýtvání a osteoporóza,[3] objeveno uživatelem Ligand Pharmaceuticals a v současné době se vyvíjí Viking Therapeutics.[4][5]

Ligandrol byl nalezen v Světová antidopingová agentura (WADA) a také u dostihových koní. Jako anabolické steroidy, může stimulovat růst svalů. „SARM vykazovaly ve srovnání s anabolickými steroidy vynikající profily vedlejších účinků, což je pravděpodobně činí atraktivními pro použití jednotlivci, kteří hledají nespravedlivou výhodu nad svými konkurenty“.[6]

Ovládání WADA

Minimálně od června 2015 je ligandrol k dispozici prostřednictvím internetu. V tomto měsíci navrhli němečtí vědci nový test, který by jej detekoval metabolity přítomný v člověku moč, a navrhl rozšíření režimu WADA.[7]

Nesprávně označeno jako doplněk stravy

Dne 23. října 2017 varovala společnost s doplňky stravy v Missouri s názvem Infantry Labs FDA že distribuce dvou jejích produktů porušila Federální zákon o potravinách, drogách a kosmetice. Jednou z látek byl ligandrol. Společnost inzerovala jako výhody ligandrolu: „zvýšení svalové hmoty a snížení tělesného tuku“ a „zvýšení síly, pohody a možností léčby“. Společnost nesprávně označena jako „doplňky stravy „co mělo být“nové léky „nebo“léky na předpis „a byli instruováni, aby dokumentovali kroky, které by podnikli, aby přestali s porušováním.[8]

Také 23. října 2017 zaslal FDA varovný dopis společnosti New Jersey Panther Sports Nutrition. Chování společnosti bylo podobné případu Infantry Labs. Produkt byl inzerován jako „masový builder“ a „prostředek pro zlepšení postavy“.[9]

Klinický výzkum

Podle klinického hodnocení prováděného v sekci endokrinologie Boston Medical Center může Ligandrol pomoci zlepšit štíhlou tělesnou hmotnost a svalovou sílu.[10]

Další studie provedená v lednu 2013 zjistila, že Ligandrol může pomoci zvýšit svalovou hmotu a byla obecně dobře tolerována testovanými subjekty.[10]

Nepříznivé účinky na zdraví

FDA tvrdí, že „jaterní toxicita, nepříznivé účinky na hladiny lipidů v krvi a potenciál zvýšit riziko infarkt a mrtvice „patří k nepříznivým účinkům SARM na zdraví.[8]

Nedovolené použití

Ačkoli to není schválený lék, ligandrol byl prodáván na černém trhu v zemích, kde je klasifikován jako nelegální látka.[11][12]

Ligandrol je v současné době na Světová antidopingová asociace seznam zakázaných drog[13] a byl nalezen ve vzorcích některých sportovců na testování drog.[14]

V roce 2015 rozohrávač Florida Gators, Will Grier, bylo pozastaveno pro pozitivní testování na ligandrol, což je tvrzení, že University of Florida popírá.[15]

V roce 2017 Joakim Noah byl zakázán pro dvacet her NBA pro pozitivní test na ligandrol.[16]

V roce 2019 australský plavec Shayna Jack pozitivní test na ligandrol. Popírá vědomé užívání látky.[17]

V srpnu 2019 vyšlo najevo, že kanadský sprintový kanoista Laurence Vincent Lapointe pozitivní test na ligandrol; sportovec popírá vědomé užívání zakázané látky, což mělo za následek její vyloučení ze soutěže. Sportovec poznamenal, že Národní týmové výcvikové středisko zakoupilo doplňky výživy pro své sportovce a popřelo nákup nebo užívání doplňků výživy samostatně. [18] 27. ledna 2020 je zbavena všech poplatků. Látka byla ve jejích výsledcích nalezena kvůli výměně tělesných tekutin s jejím přítelem, který užíval Ligandrol.[19]

V lednu 2020 chilský ATP tenis soutěžící ve dvouhře Nicolás Jarry pozitivní test na ligandrol i stanozolol. Protestoval v době, kdy byly kontaminovány multivitamíny z Brazílie, které vzal na radu nejmenovaného lékaře.[20]

Obchodní prostředí

Viking Therapeutics v současné době nevyrábí žádné farmaceutické výrobky, ale vyvíjí několik léčivých přípravků metabolické a endokrinní poruchy. Společnost tedy spoléhá na investice akcionářů a obchodních partnerů. Společnost dokončila svoji počáteční veřejnou nabídku ve 2. čtvrtletí fiskálního roku 2015 a v čistém výnosu vydělala 22,3 mil. USD.[21] Společnost Viking Therapeutics převzala největší výdaje v roce 2014 z citovaných nákladů na výzkum a vývoj (21,2 mil. USD), které mohou souviset s nákupem potřebného vybavení a vybavení pro vývoj kandidátů na léky s licencí Ligand Pharmaceuticals v uvedeném roce, včetně ligandrolu.[21]

Finanční rizika rozvoje

Společnost Viking Therapeutics dosud nepřinesla drogu na trh. Pokud jeden nebo několik jejich kandidátů na léky neprojde klinickými zkouškami dříve, než je jeden úspěšně uveden na trh, pak by značné množství akcionářů pravděpodobně své akcie prodalo, což by vážně snížilo příjmy a schopnost pokračovat ve vývoji ligandrolu. Kromě toho, jak je uvedeno ve formuláři 10-Q předloženém dne 10. listopadu 2016, se společnost Viking v současné době silně spoléhá na licencované technologie společnosti Ligand Pharmaceutics. Pokud by společnost Viking Therapeutics tuto licenci ztratila, byla by vážně ovlivněna její provozní schopnost.[22]

Další obchodní aspekty

Společnost Ligand Pharmaceutics prozradila, že její licenční poplatek, který by společnosti Viking Therapeutics vznikl za výrobu a prodej ligandrolu, by činil 7,25–9,25% z výnosů z produktu.[23]

Další slibný kandidát na drogu, VK2809 Očekává se, že povede k zásadnímu posunu tržní kapitalizace společnosti Viking Therapeutics a jejího podílu na trhu pro TRp agonisté, kterému v současné době dominuje Madrigal Pharmaceuticals.[24] To by zlepšilo portfolio společnosti jako celek a umožnilo by to větší využití potenciálního úspěchu ligandrolu.

Duševní vlastnictví

Ligand Pharmaceuticals má přihlášky patentů na výrobu a terapeutické použití určitých sloučenin zabírajících několik uvedených chemických struktur, které jsou určeny k použití jako selektivní androgen modulátory receptorů. Patent je podán pod následujícími označeními: US8519158 B2, US8865918, US9359285, US20070254875, US20140005186, US20150099720 a WO2005090282A1. Platnost patentů vyprší 12. března 2025. Tyto patenty účinně chrání jakoukoli budoucí kapitalizaci ligandrolu na trhu společností Viking a Ligand prostřednictvím jejich licenční smlouvy.[25]

Informace o předpisech

Ve Spojených státech je v současné době ligandrol Investigational New Drug.

Předklinické

Perorální podání léku opice cynomolgus při denních dávkách pohybujících se od 0 do 75 mg / kg po dobu 13 týdnů prokázaly významné zvýšení tělesné hmotnosti u mužů i žen. Po 48 dnech bylo testování dávky 75 mg / kg zastaveno kvůli toxicita obavy, ale to nemělo nepříznivý dopad na vývoj, protože dávka je výrazně vyšší než dávka použitá v EU Fáze 2 klinické studie.[26]

Klinické testy

V Fáze 1 klinické studie ze 76 dospělých mužů, u nichž se velikost dávky měnila, byl pozorován na dávce závislý nárůst libové tělesné hmotnosti bez významných nežádoucích účinků po dobu 21 dnů.[2]

Klinická studie fáze 2 zahájená 3. listopadu 2016 sestává ze 120 pacientů, kteří se zotavili po operaci zlomeniny kyčle. Randomizovaní účastníci studie dostanou po dobu 12 týdnů buď placebo, nebo různé velikosti dávky LGD-4033, přičemž primárním koncovým bodem bude zlepšená štíhlá tělesná hmotnost. Mezi další sledované parametry patří uspokojivé výsledky, pokud jde o kvalitu života, bezpečnost a farmakokinetika.[27]

Reference

  1. ^ Basaria S, Collins L, Dillon EL, Orwoll K, Storer TW a kol. (Leden 2013). „Bezpečnost, farmakokinetika a účinky LGD-4033, nového nesteroidního orálního, selektivního modulátoru androgenního receptoru, u zdravých mladých mužů“. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 68 (1): 87–95. doi:10.1093 / gerona / gls078. PMC  4111291. PMID  22459616.
  2. ^ A b Basaria, S., L. Collins, EL Dillon, K. Orwoll, TW Storer, R. Miciek, J. Ulloor, A. Zhang, R. Eder, H. Zientek, G. Gordon, S. Kazmi, M. Sheffield -Moore a S. Bhasin. „Bezpečnost, farmakokinetika a účinky LGD-4033, nového nesteroidního orálního, selektivního modulátoru androgenních receptorů, u zdravých mladých mužů.“ The Journals of Gerontology Series A: Biological Sciences and Medical Sciences 68.1 (2012): 87-95. Web. 21. listopadu 2016.
  3. ^ Basaria, Shehzad; Collins, Lauren; Dillon, E. Lichar; Orwoll, Katie; Storer, Thomas W .; Miciek, Renee; Ulloor, Jagadish; Zhang, Anqi; Eder, Richard; Zientek, Heather; Gordon, Gilad; Kazmi, Syed; Sheffield-Moore, Melinda; Bhasin, Shalender (2013). „Bezpečnost, farmakokinetika a účinky LGD-4033, nového nesteroidního orálního, selektivního modulátoru androgenového receptoru, u zdravých mladých mužů“. The Journals of Gerontology: Series A. 68: 87–95. doi:10.1093 / gerona / gls078. PMC  4111291. PMID  22459616.
  4. ^ „Ligand představuje nová předklinická data o své hlavní molekule SARM LGD-4033 na výročním zasedání Gerontologické společnosti v Americe“ (Tisková zpráva). San Diego: Ligand Pharmaceuticals. 20. listopadu 2009. Archivovány od originál 23. listopadu 2014. Citováno 23. listopadu 2014.
  5. ^ Viking podepisuje širokou licenční smlouvu s Ligand Pharmaceuticals na práva na pět nových terapeutických programů
  6. ^ Hansson, A .; Knych, H .; Stanley, S .; Berndtson, E .; Jackson, L .; Bondesson, U .; Thevis, M .; Hedeland, M. (2018). „Koňské metabolity in vivo odvozené od SARM LGD-4033 a srovnání s lidskými a fungálními metabolity“. Journal of Chromatography. B, Analytical Technologies in the Biomedical and Life Sciences. 1074-1075: 91–98. doi:10.1016 / j.jchromb.2017.12.010. PMID  29334634.
  7. ^ Thevis, Mario; Lagojda, Andreas; Kuehne, Dirk; Thomas, Andreas; Dib, Josef; Hansson, Annelie; Hedeland, Mikael; Bondesson, Ulf; Wigger, Tina; Kras, Uwe; Schänzer, Wilhelm (2015). „Charakterizace neschváleného kandidáta na lék selektivního modulátoru androgenního receptoru prodávaného přes internet a identifikace vitrogenerovaných metabolitů fáze I pro testování na lidský sport“. Rychlá komunikace v hmotnostní spektrometrii. 29 (11): 991–999. doi:10,1002 / rcm. 7189. PMID  26044265.
  8. ^ A b „VAROVÁNÍ DOPIS Infantry Labs LLC MARCS-CMS 535333 - 23. října 2017“. FDA. 23. října 2017.
  9. ^ „VAROVÁNÍ DOPIS Panther Sports Nutrition MARCS-CMS 535341 - 23. října 2017“. FDA. 23. října 2017.
  10. ^ A b Basaria, Shehzad; Collins, Lauren; Dillon, E. Lichar; Orwoll, Katie; Storer, Thomas W .; Miciek, Renee; Ulloor, Jagadish; Zhang, Anqi; Eder, Richard; Zientek, Heather; Gordon, Gilad; Kazmi, Syed; Sheffield-Moore, Melinda; Bhasin, Shalender (2013). „Bezpečnost, farmakokinetika a účinky LGD-4033, nového nesteroidního orálního, selektivního modulátoru androgenového receptoru, u zdravých mladých mužů“. The Journals of Gerontology Series A: Biological Sciences and Medical Sciences. 68 (1): 87–95. doi:10.1093 / gerona / gls078. PMC  4111291. PMID  22459616.
  11. ^ Geldof, Lore; Pozo, Oscar J .; Lootens, Leen; Morthier, Wouter; Van Eenoo, Peter; Deventer, Koen (2017). „Studie metabolismu in vitro na černém trhu s produktem obsahujícím SARM LGD-4033“. Testování a analýza drog. 9 (2): 168–178. doi:10.1002 / dta.1930. PMID  26767942.
  12. ^ Krug, Oliver; Thomas, Andreas; Walpurgis, Katja; Piper, Thomas; Sigmund, Gerd; Schänzer, Wilhelm; aussmann, Tim; Thevis, Mario (2014). „Identifikace produktů na černém trhu a potenciálních dopingových agentů v Německu 2010–2013“. Evropský žurnál klinické farmakologie. 70 (11): 1303–1311. doi:10.1007 / s00228-014-1743-5. PMID  25168622.
  13. ^ „Zakázaný seznam“. 2014-07-22.
  14. ^ Cox, Holly D .; Eichner, Daniel (2017). "Detekce LGD-4033 a jeho metabolitů ve vzorcích moči sportovce". Testování a analýza drog. 9 (1): 127–134. doi:10.1002 / dta.1986. PMID  27168428.
  15. ^ Trahan, Kevin (12. října 2015). „Florida začíná s QB Will Grier pozastaven nejméně na rok 2015 poté, co užil zakázanou látku“. SB Nation. Vyvolány 20 October 2015.
  16. ^ „NBA zakazuje Joakimovi Noahovi 20 her za porušení drog“. Fox Sports. 25. března 2017.
  17. ^ James Maasdorp (28. července 2019). „Shayna Jack odhaluje zakázanou látku, kterou měla Ligandrol za svým dopingovým pozastavením z plavání“. Australian Broadcasting Corporation. Citováno 28. července 2019.
  18. ^ „Kanadský Vincent Lapointe odhaluje, že měla pozitivní test na látku budující svaly“. CBC. 20. srpna 2019.
  19. ^ „Dopage: Laurence Vincent Lapointe blanchie et soulagée“.
  20. ^ „Mistr Wimbledonu ve čtyřhře Robert Farah propadl testu na drogy“. Telegraph Media Group Limited. 15. ledna 2020.
  21. ^ A b Lian, Brian, Ph.D. „Q2 2015.“ Viking Therapeutics InvestorRoom. Viking Therapeutics, Inc., 3. srpna 2015. Web. 21. listopadu 2016.
  22. ^ Lian, Brian, Ph.D. „Form 10-Q: Viking Therapeutics, Inc. –VKTX.“ www.vikingtherapeutics.com (2016). Web. 21. listopadu 2016.
  23. ^ „Tabulka licenčních poplatků :: Ligand Pharmaceuticals, Inc. (LGND).“ Tabulka licenčních poplatků :: Ligand Pharmaceuticals, Inc. (LGND). Ligand Pharmaceuticals, Inc., 21. listopadu 2016. Web. 21. listopadu 2016.
  24. ^ Bautz, David, PhD. (16. května 2016). „VKTX: Fáze 2 Studie VK5211 pro probíhající zlomeniny kyčle; Fáze 2 Studie VK2809 pro hypercholersterolemii má začít v polovině roku 2016“. Yahoo Finance.CS1 maint: používá parametr autoři (odkaz)
  25. ^ Zhi, Lin, Robert I. Higuchi, Cornelis Arjan Van Oeveren, Thomas Lot Stevens Lau a Ligand Pharmaceuticals Incorporated. Sloučeniny a metody modulátoru androgenového receptoru. Ligand Pharmaceuticals Incorporated, nabyvatel. Patent US 8519158 B2. 11. března 2005. Tisk.
  26. ^ Bautz, David, PhD. „VKTX: Další preklinická data ukazují robustní a odolný přírůstek hmotnosti u primátů ošetřených VK5211.“ Yahoo. Yahoo, Inc., 8. prosince 2015. Web. 21. listopadu 2016.
  27. ^ „Viking Therapeutics zahajuje 2. fázi studie s VK5211 u pacientů zotavujících se ze zlomenin kyčle.“ FierceBiotech. Questex LLC, 3. listopadu 2015. Web. 21. listopadu 2016.