TPX2 - TPX2

TPX2
Protein TPX2 PDB 1ol5.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyTPX2, C20orf1, C20orf2, DIL-2, DIL2, FLS353, GD: C20orf1, HCA519, HCTP4, REPP86, p100, mikrotubulový nukleační faktor, TPX2 mikrotubulový nukleační faktor
Externí IDOMIM: 605917 MGI: 1919369 HomoloGene: 8107 Genové karty: TPX2
Umístění genu (člověk)
Chromozom 20 (lidský)
Chr.Chromozom 20 (lidský)[1]
Chromozom 20 (lidský)
Genomické umístění pro TPX2
Genomické umístění pro TPX2
Kapela20q11.21Start31,739,271 bp[1]
Konec31,801,805 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE TPX2 210052 s na fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

22974

72119

Ensembl

ENSG00000088325

ENSMUSG00000027469

UniProt

Q9ULW0

A2APB8

RefSeq (mRNA)

NM_012112

NM_001141975
NM_001141976
NM_001141977
NM_001141978
NM_028109

RefSeq (protein)

NP_036244

NP_001135447
NP_001135448
NP_001135449
NP_001135450
NP_082385

Místo (UCSC)Chr 20: 31,74 - 31,8 MbChr 2: 152,85 - 152,9 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Cílení na protein pro Xklp2 je protein že u lidí je kódován TPX2 gen.[5][6][7] Je to jeden z mnoha faktorů montáže vřetena, které hrají klíčovou roli při indukci mikrotubul montáž a růst během M fáze.

Klíčové domény TPX2

TPX2 má údajně dva NLS -obsahující domény, které zprostředkovávají jeho lokalizaci do mikrotubulů; jeden v aminoterminální doméně a druhý v karboxyterminální doméně.[8][9] Kromě NLS se skládá z karboxyterminální domény TPX2 tandemové opakování které pokrývají více než dvě třetiny proteinu a výpočetně se předpokládá, že se budou skládat převážně z obsahu alfa-šroubovice.[10][11] Tuto oblast lze dále rozdělit na pět shluků konzervovaných zbytků oddělených nestrukturovanými oblastmi: α3-7.[11] Všechny α3-6 obsahují centrální a-helikální oblast, za kterou následuje charakteristický motiv „FKARP“.[11] α7 je delší a vykazuje dlouhý a-šroubovicový úsek, u kterého se výpočetně předpokládá, že vytvoří svinutou cívku.[11] Konečně je za interakci s tetramerickým kinesinem zodpovědných posledních 35 aminokyselin karboxykonce TPX2. Např.[12][13]

TPX2 obsahuje jeden motiv KEN boxu (K-E-N) na aminokyselině 87 a tři motivy D-boxu (R-X-X-L) na aminokyselinách 119, 341 a 708.[14] U obou typů motivů existuje podezření, že jsou důležité při regulaci a degradaci TPX2 APC / C (viz „Regulace TPX2 v buněčném cyklu“), protože mutace těchto motivů typicky činí substráty rezistentní vůči ubikvitinace APC / C.[15][16] Avšak testy ubikvititace in vitro ukázaly, že pouze prvních 83 aminokyselin N-terminální oblasti TPX2 spolu s KEN boxem je relevantní pro rozpoznání Cdh1, aktivátor APC / C.[14]

Role v sestavě mikrotubulů

Bylo prokázáno, že TPX2 se v několika biochemických testech chová jako a protein spojený s mikrotubuly (MAP) a společně lokalizovat s vřetenovými mikrotubuly během M fáze.[5][17][18][9][19] Hraje roli v mikrotubulová nukleace a je regulován importovat bílkoviny.

TPX2 slouží jako doplněk, vyčerpávající importovat α afinitu, aby bylo možné RanGTP - indukovaná nukleace mikrotubulů. To bylo prokázáno jak in vitro v Xenopus laevis vaječné extrakty a s lidským homologem in vivo in HeLa buňky.[20][18] TPX2 je také důležitý při aktivaci a náboru Aurora A kináza kináza odpovědná za fosforylaci TPX2 a nezbytná pro buněčnou proliferaci.[9] V přítomnosti importního faktoru jaderného faktoru a je TPX2 vázán a je mu zabráněno ve vazbě na Aurora A kinázu, i když je stále schopen vázat mikrotubuly prostřednictvím své amino-koncové domény.[9] To vede k inhibici nukleace mikrotubulů v M fázi. Naproti tomu je TPX2 osvobozen od inhibice vytěsněním importinu a přes RanGTP, ačkoli RanGTP není pro volnou aktivitu TPX2 vyžadován, protože bylo prokázáno, že TPX2 indukuje sestavení mikrotubulů v nepřítomnosti exogenního a vyčerpání endogenního RanGTP.[20] To naznačuje, že TPX2 je downstream za RanGTP aktivitou, ale zda TPX2 je přímo regulován RanGTP, je ještě třeba určit.

Mechanismus, kterým TPX2 podporuje mikrotubulární nukleaci, je třeba ještě určit. Jeden navrhovaný mechanismus byl založen na roli TPX2 při přímém potlačení tubulin off-rates podjednotky na špičce mikrotubulů během montáže a demontáže mikrotubulů, ověřeno fluorescenční mikroskopií.[21] To je částečně umožněno rolí TPX2 v sekvestraci volných tubulinových podjednotek a nukleování malých komplexů tubulinu s více podjednotkami, což neúmyslně také zpomaluje rychlost růstu snížením účinné koncentrace volného tubulinu.[21] Stabilizace mikrotubulů v polymerní formě TPX2 proto přispívá k nukleaci mikrotubulů. Výpočtové simulace spekulují, že TPX2 potlačuje kinetiku podjednotek tubulinu na špičce mikrotubulů náhodným zvýšením stability vazby mezi sousedními podjednotkami tubulinu.[21]

Kromě toho se ukázalo, že TPX2 je v systému důležitý chromatin -závislá montáž vřetena. I s duplikáty centrosomy Bylo prokázáno, že TPX2 je nezbytný pro vytvoření stabilního bipolárního vřetena s překrývajícími se antiparalelními mikrotubulovými poli.[18] Přesněji řečeno, TPX2 přispívá k větvení mikrotubulů během montáže vřetena tím, že spolupracuje s augminem za účelem zesílení hmoty mikrotubulů a zachování jeho polarity.[22] Rozvětvená nukleace pomocí TPX2 je pozorována bez RanGTP, i když je přítomno více vějířovitých mikrotubulárních struktur, jsou-li přítomny jak RanGTP, tak TPX2.[22] Rychlost rozvětvené tvorby je také zvýšena v přítomnosti obou složek ve srovnání s Ran samotným.[22]

Oblast TPX2 nezbytná pro rozvětvení nukleace mikrotubulů spočívá ve své karboxyterminální polovině (aminokyseliny 319-716),[22] s doménami TPX2 α5-7 jako minimální nutný požadavek a doménami α3-4 sloužící jako přispěvatelé k účinnosti nukleace tím, že umožňuje dřívější indukci při vyšších rychlostech. Aminoterminální polovina TPX2 také zvyšuje účinnost reakce.[11] TPX2 a5-7 se liší od zbytku proteinu v tom, že obsahuje konzervované oblasti ve své aminokyselinové sekvenci, které sdílejí podobnost sekvence se dvěma známými motivy aktivátoru nukleace y-TuRC: SPM a y-TuRC.[11] Motiv podobný SPM se nachází v doméně a5, zatímco motiv podobný yTuNA začíná v doméně a5 a táhne se do motivu podobného SPM. Bez těchto dvou motivů nebyla in vitro pozorována žádná nukleace mikrotubulů, i když byla zachována schopnost vázat mikrotubuly.[11] Tyto dva motivy však nejsou jedinými podstatnými v nukleaci rozvětvování mikrotubulů; motivy FKARP α5 a α6 jsou také nezbytné pro stimulaci tohoto procesu.[11] Kromě toho jsou úsek a-helikální oblasti domény a7 a C-koncové zbytky, které interagují s Eg5, kritické také pro nukleaci mikrotubulárních větví.[11] I když jsou domény α5-7 v tomto procesu důležité, žádná z nich nemá vnitřní mikrotubulární nukleační aktivitu.[11]

Pokud jde o navázání na a sdružování mikrotubulů, alespoň jedna ze tří domén a3-7 TPX2 je nezbytná pro významné navázání a sdružování in vitro.[11] Dále je pravděpodobné, že domény kooperativně zprostředkovávají navázání a sdružování mikrotubulů, protože postupné přidávání nebo odečítání domény nevede k lineární změně kapacity navázání a sdružování mikrotubulů.[11]

Aktivace a oplácení prostřednictvím kinázy Aurora A.

TPX2 získává a aktivuje Aurora A kináza využitím své krátké 43 aminokyselinové dlouhé aminoterminální sekvence k navázání na katalytickou doménu Aurory A, blokováním kinázy do její aktivní konformace.[23][24] Přesněji řečeno, tato interakce umisťuje aktivační segment kinázy do příznivější konformace pro vazbu substrátu a houpá rozhodující fosfotreoninový zbytek, cíl obvykle exponovaný a přístupný pro deaktivaci kinázy Aurora A pomocí PP1, do zakopané polohy, čímž blokuje Auroru A do aktivní konformace.[23] Je pozoruhodné, že toto rozpoznávání mezi TPX2 a Aurora A je analogické tomu mezi cAMP-dependentní protein kináza (cAPK) katalytické jádro a jeho přilehlá oblast, což naznačuje opakující se téma v regulaci kinázy.[23] Aktivovaná Aurora A zase fosforyluje TPX2, ale stále není jasné, jak fosforylace TPX2 Aurora A ovlivňuje její aktivity.

Role při zadržování štěpení a interakce s Eg5

Když byl čtyřnásobný TPX2 nad endogenní hladinu injikován do blastomeru s dvoubuněčným embryem, výstřih bylo vyvoláno zatčení.[12] Toto zastavení bylo přičítáno aminokyselinám 471-715 karboxykonce proteinu TPX2, přičemž posledních 35 aminokyselin je absolutně nezbytných pro indukci zastavení štěpení.[12] V době cytokineze selhání, cykly syntézy DNA a mitózy pokračují. Je pozoruhodné, že se vřetenové póly neoddělují, což vede k selhání při stanovení bipolárního vřetena, středové zóny vřetena a centrálního komplexu vřetena.[12] Protože dělící rýha ingrese je primárně vyvolávána signály ze středové zóny vřetena,[25][26] tyto biologické fenotypy by mohly vysvětlovat selhání této události kvůli neschopnosti aktivovat kontrolní bod vřetena.[12] Namísto bipolárního vřetena jsou oba póly vřetena v apozici, se snížením tlačných sil generovaných interpolárními mikrotubuly.[12]

Mechanická příčina zastavování štěpení je přičítána schopnosti TPX2 přímo vázat motorický protein Eg5, který pro svou interakci vyžaduje posledních 35 aminokyselin karboxykonce TPX2.[12] Když byl Eg5 injikován společně s TPX2 in vivo, bylo blokováno zastavení štěpení brázdy a byla pozorována ingrese. To naznačuje, že karboxy-konec TPX2 reguluje pohyb vřetenového pólu prostřednictvím mechanismu závislého na Eg5.[12]

Vazba s Xlp2

Když je navázán na mikrotubuly, TPX2 rekrutuje motorický protein orientovaný na kladný konec, Xlp2, protein, který je vyžadován v časné mitóze a lokalizuje se na póly vřetena, do mikrotubulů bez konců asterů.[17][27][28] Stejně jako lokalizace TPX2 do mikrotubulů je i tento nábor nezávislý na RanGTP.[17][29]

Regulace TPX2 v buněčném cyklu

Monitorování exprese mRNA genu TPX2 během progrese buněčného cyklu synchronizovaně HeLa buňky odhalily, že exprese TPX2 je vysoká ve fázi G2 / M, dramaticky klesá při vstupu do fáze G1, zvyšuje se při vstupu do fáze S a vrcholí znovu v další fázi G2 / M.[30][14] To je korelováno s výsledky ukazujícími zvýšenou stabilitu TPX2 v extraktech S-fáze ve srovnání se stabilitou TPX2 v mitotických extraktech, což je indikováno významným prodloužením poločasu TPX2.[14] Pokles TPX2 je v souladu s drastickou reorganizací struktury a dynamiky mitotiky vřeteno.[31]

Celkově se ukázalo, že TPX2 je prostřednictvím experimentů in vivo regulován APC / CCdh1 cesta.[14] Nestabilita a pokles TPX2 při mitotickém výstupu závisí na obou komplex podporující anafázi / cyklosom (APC / C) a ubikvitinová ligáza integrální v mitotické progresi spolu s aktivačním proteinem APC / C, Cdh1.[14][32] Je to důsledek toho, že TPX2 je vázán přímo pomocí Cdh1, a nikoli Cdc20 nebo jiného substrátu APC / CCdh1a určené k degradaci pomocí APC / C.[14] Kromě toho vazebná interakce Cdh1-TPX2 produkuje stabilitu TPX2 pozorovanou během mitózy až do mitotického výstupu: Amino-koncová oblast Cdh1 (aminokyseliny 1-125) může působit jako dominantní negativní mutant když je exprimován v savčích buňkách, stabilizuje APC / CCdh1 substráty, jako je TPX2, kompetitivní vazbou.[14]

Role v jádru

Když je buňka uvnitř mezifáze díky své schopnosti vázat se na importin α a β byl nalezen TPX2 lokalizovaný v jádře.[5][17] Toto bylo navrženo jako fyzický mechanismus, kterým jsou proteiny, které pracují ve fázi M, inaktivovány v mezifázi. TPX2 se během M-fáze hromadí na pólech vřeten „způsobem závislým na dynein-dynaktinu“.[17][9] Mechanismus této lokalizace v současné době zůstává nejasný, ale není závislý na RanGTP navzdory své sestupné poloze z aktivity RanGTP, jako TPX2 v Xenopus laevis vejce Bylo prokázáno, že se extrakty hromadí ve středu mikrotubulárních asterů (po přidání centrosomů, taxolu nebo DMSO) a váží se na čisté mikrotubuly v přítomnosti importinů.[19]

Ačkoli se předpokládá, že jaderný import TPX2 odděluje TPX2 od cytoplazmatického tubulinu, aby se zabránilo pouze předčasné montáži vřetena,[33][34] nedávno byly objeveny role jaderného TPX2. Jednou z těchto rolí je reakce na poškození DNA, kde vyčerpání TPX2 v buňkách vede k přechodnému zvýšení γ-H2AX (fosforylovaná forma H2AX forma, která slouží jako marker amplifikace reakce na poškození DNA) v buňkách ošetřených ionizujícím zářením,[35] a nadměrná exprese TPX2 vede ke snížení počtu indukovaných ionizujícím zářením MDC1 úrovně ohnisek a γ-H2AX.[35] To je podpořeno objevem akumulace TPX2 při dvouřetězcových zlomech DNA a spojením s mechanismem reakce na poškození DNA, který řídí amplifikaci y-H2AX.[35] Přesné molekulární mechanismy, kterými TPX2 ovlivňuje hladiny γ-H2AX závislé na ionizujícím záření, však ještě zbývají. Upozorňujeme, že funkce TPX2 v reakci na poškození DNA je nezávislá na její mitotické funkci, a proto je nezávislá na apoptóze.

Pokud není přítomno ionizující záření, TPX2 se snadno asociuje s chromatinem.[36] Je zajímavé, že nadměrná exprese TPX2 za těchto podmínek produkuje abnormální DAPI barvicí vzory, kde barvení DAPI je strukturovanější a rozčleněnější než typické rovnoměrně distribuované barvení DAPI v buňkách divokého typu.[36] Navíc, když byly hladiny TPX2 vyčerpány v neozářených buňkách, nebyly nalezeny žádné významné změny v hladinách y-H2AX,[35] ale úrovně H4K16ac, acetylovaná forma H4K16 (histon posttranslačně modifikovaný během reakce poškození DNA), se snížila.[36] Tento pokles není ovlivněn ionizujícím zářením, přesto koreluje s poklesem γ-H2AX za takových podmínek. Výsledkem tohoto poklesu je vada BP531 (p53 vazebný protein 1) nábor do chromozomálních zlomů,[36] nábor závisí na stavu acetylace H4K16.[37] Stejně jako u TPX2, pokud jde o jeho dopad na hladiny γ-H2AX závislé na ionizujícím záření, zbývá objevit molekulární mechanismus, kterým TPX2 ovlivňuje stav acetylace H4K16.

Relevance u rakoviny

Vzhledem ke své integrální roli v sestavení mikrotubulů, a tedy i mitóze, bylo zjištěno, že TPX2 je nadměrně exprimován u různých typů lidských rakovin, včetně hepatocelulární karcinom (HCC),[30] medulární rakovina štítné žlázy,[38] karcinom močového měchýře,[39] a metastatické pozitivní na estrogenový receptor rakovina prsu[40] a přispívá k růstu nádorů a metastázování.[30] U HCC bylo prokázáno, že TPX2 pozitivně koreluje se špatnou prognózou, metastázami a recidivou.[41][42][43] Studie na TPX2 v HCC také ukázaly, že TPX2 podporuje tumoriogenezi a růst buněk rakoviny jater zvýšením tumorového sféroidu a snížením inhibice růstu buněk, což je prokázáno vyřazením endogenní exprese TPX2 pomocí TPX2 si-RNA.[30]

Výsledkem je, že TPX2 je v poslední době předmětem zájmu dozvědět se více o vztahu mezi mitotickými chybami a tumorigenezí, spolu s novými způsoby léčby rakoviny. Výzkum týkající se vyčerpání TPX2 prostřednictvím TPX2 si-RNA v buňkách HCC in vitro dosud prokázal významné účinky při snižování buněčné motility a invaze (tj. Metastáz), spolu se snižováním proteinů zapojených do přechodu fáze G1 na S.[30] Podobné výsledky byly prokázány při vyčerpání TPX2 v rakovina jícnu Buňky EC9706, což vede ke snížení růstu rakovinných buněk a schopnosti invaze,[44] a v krční[45] a rakovina slinivky[46] s ohledem na snížený růst nádoru pomocí transfekce TPX2 si-RNA.

V buňkách rakoviny jater je vyčerpání TPX2 spojeno se zvýšením genomická nestabilita, což má za následek vícejaderné poškození a poškození DNA.[30] Zatímco mnoho nádorových buněk obecně akumuluje mutace v genomové nestabilitě, které jim umožňují mít růstovou výhodu v podpoře a transformaci nádoru,[47] vysoká chromozomální nestabilita může působit jako mechanismus potlačující nádor tím, že vede k buněčné smrti.[48][49] Proto významné aneuploidie a genomová nestabilita při mitotickém dělení prostřednictvím deplece TPX2 může sloužit jako potenciální terapeutický cíl pro pacienty s rakovinou eliminací vysoce proliferujících buněk.

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000088325 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000027469 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ A b C Heidebrecht HJ, Buck F, Steinmann J, Sprenger R, Wacker HH, Parwaresch R (červenec 1997). „p100: nový jaderný protein spojený s proliferací specificky omezený na fáze buněčného cyklu S, G2 a M“. Krev. 90 (1): 226–33. doi:10,1182 / krev. V90.1.226. PMID  9207457.
  6. ^ Zhang Y, Heidebrecht H, Rott A, Schlegelberger B, Parwaresch R (červenec 1999). "Přiřazení genu p100 souvisejícího s lidskou proliferací (C20orf1) k lidskému chromozomovému pásu 20q11.2 hybridizací in situ". Cytogenetika a genetika buněk. 84 (3–4): 182–3. doi:10.1159/000015251. PMID  10393424. S2CID  8203545.
  7. ^ "Entrez Gene: TPX2 TPX2, spojený s mikrotubuly, homolog (Xenopus laevis)".
  8. ^ Vos JW, Pieuchot L, Evrard JL, Janski N, Bergdoll M, de Ronde D, Perez LH, Sardon T, Vernos I, Schmit AC (říjen 2008). "Rostlinný protein TPX2 reguluje sestavování prospindle před rozpadem jaderného obalu". Rostlinná buňka. 20 (10): 2783–97. doi:10.1105 / tpc.107.056796. PMC  2590745. PMID  18941054.
  9. ^ A b C d E Trieselmann N, Armstrong S, Rauw J, Wilde A (prosinec 2003). „Ran moduluje sestavu vřetena regulací podmnožiny aktivit TPX2 a Kid včetně aktivace Aurora A“. Journal of Cell Science. 116 (Pt 23): 4791–8. doi:10.1242 / jcs.00798. PMID  14600264.
  10. ^ Sanchez-Pulido L, Perez L, Kuhn S, Vernos I, Andrade-Navarro MA (říjen 2016). „C-koncová doména TPX2 je vyrobena z alfa-šroubovicových tandemových opakování“. BMC strukturní biologie. 16 (1): 17. doi:10.1186 / s12900-016-0070-8. PMC  5080731. PMID  27782824.
  11. ^ A b C d E F G h i j k l Alfaro-Aco R, Thawani A, Petry S (duben 2017). „Strukturální analýza role TPX2 ve větvení mikrotubulové nukleace“. The Journal of Cell Biology. 216 (4): 983–997. doi:10.1083 / jcb.201607060. PMC  5379942. PMID  28264915.
  12. ^ A b C d E F G h Eckerdt F, Eyers PA, Lewellyn AL, Prigent C, Maller JL (duben 2008). "Regulace vřetenového pólu v diskrétní doméně interagující s Eg5 v TPX2". Aktuální biologie. 18 (7): 519–25. doi:10.1016 / j.cub.2008.02.077. PMC  2408861. PMID  18372177.
  13. ^ Ma N, Tulu USA, Ferenz NP, Fagerstrom C, Wilde A, Wadsworth P (březen 2010). „Transport TPX2 směrem vzhůru v mitotickém vřetenu savců vyžaduje dynein, Eg5 a tok mikrotubulů“. Molekulární biologie buňky. 21 (6): 979–88. doi:10.1091 / mbc.e09-07-0601. PMC  2836978. PMID  20110350.
  14. ^ A b C d E F G h Stewart S, Fang G (prosinec 2005). „Komplex / cyklosom podporující anafázu řídí stabilitu TPX2 během mitotického výstupu“. Molekulární a buněčná biologie. 25 (23): 10516–27. doi:10.1128 / MCB.25.23.10516-10527.2005. PMC  1291225. PMID  16287863.
  15. ^ Pfleger CM, Kirschner MW (březen 2000). „KEN box: rozpoznávací signál APC odlišný od D boxu zaměřeného na Cdh1“. Geny a vývoj. 14 (6): 655–65. doi:10,1101 / gad.14.6.655 (neaktivní 2020-10-05). PMC  316466. PMID  10733526.CS1 maint: DOI neaktivní od října 2020 (odkaz)
  16. ^ Pfleger CM, Lee E, Kirschner MW (září 2001). "Rozpoznávání substrátu složkami Cdc20 a Cdh1 komplexu podporujícího anafázi". Geny a vývoj. 15 (18): 2396–407. doi:10,1101 / gad. 918201. PMC  312782. PMID  11562349.
  17. ^ A b C d E Wittmann T, Wilm M, Karsenti E, Vernos I (červen 2000). „TPX2, nový xenopus MAP zapojený do organizace vřetenových pólů“. The Journal of Cell Biology. 149 (7): 1405–18. doi:10.1083 / jcb.149.7.1405. PMC  2175143. PMID  10871281.
  18. ^ A b C Gruss OJ, Wittmann M, Yokoyama H, Pepperkok R, Kufer T, Silljé H, Karsenti E, Mattaj IW, Vernos I (listopad 2002). „Sestava mikrotubulů indukovaná chromozomy zprostředkovaná TPX2 je nutná pro tvorbu vřetena v buňkách HeLa“. Přírodní buněčná biologie. 4 (11): 871–9. doi:10.1038 / ncb870. PMID  12389033. S2CID  20151781.
  19. ^ A b Gruss OJ, Vernos I (září 2004). "Mechanismus montáže vřetena: funkce Ran a jeho cílové TPX2". The Journal of Cell Biology. 166 (7): 949–55. doi:10.1083 / jcb.200312112. PMC  2172015. PMID  15452138.
  20. ^ A b Gruss OJ, Carazo-Salas RE, Schatz CA, Guarguaglini G, Kast J, Wilm M, Le Bot N, Vernos I, Karsenti E, Mattaj IW (leden 2001). "Ran indukuje sestavu vřetena obrácením inhibičního účinku importinu alfa na aktivitu TPX2". Buňka. 104 (1): 83–93. doi:10.1016 / S0092-8674 (01) 00193-3. PMID  11163242. S2CID  18948501.
  21. ^ A b C Reid TA, Schuster BM, Mann BJ, Balchand SK, Plooster M, McClellan M, Coombes CE, Wadsworth P, Gardner MK (duben 2016). "Potlačení kinetiky sestavení mikrotubulů mitotickým proteinem TPX2". Journal of Cell Science. 129 (7): 1319–28. doi:10.1242 / jcs.178806. PMC  4852719. PMID  26869224.
  22. ^ A b C d Petry S, Groen AC, Ishihara K, Mitchison TJ, Vale RD (únor 2013). „Rozvětvená mikrotubulová nukleace ve vaječných extraktech Xenopus zprostředkovaná augminem a TPX2“. Buňka. 152 (4): 768–77. doi:10.1016 / j.cell.2012.12.044. PMC  3680348. PMID  23415226.
  23. ^ A b C Bayliss R, Sardon T, Vernos I, Conti E (říjen 2003). "Strukturální základ aktivace Aurora-A pomocí TPX2 v mitotickém vřetenu". Molekulární buňka. 12 (4): 851–62. doi:10.1016 / S1097-2765 (03) 00392-7. PMID  14580337.
  24. ^ Eyers PA, Maller JL (březen 2004). „Regulace aktivace Xenopus Aurora A pomocí TPX2“. The Journal of Biological Chemistry. 279 (10): 9008–15. doi:10,1074 / jbc.M312424200. PMID  14701852.
  25. ^ Bringmann H, Hyman AA (srpen 2005). „Brázda cytokineze je umístěna dvěma po sobě jdoucími signály“. Příroda. 436 (7051): 731–4. doi:10.1038 / nature03823. hdl:11858 / 00-001M-0000-002C-9BBA-6. PMID  16079852. S2CID  4337162.
  26. ^ D'Avino PP, Savoian MS, Glover DM (duben 2005). „Tvorba štěpné brázdy a ingrese během zvířecí cytokineze: dědictví mikrotubulů“. Journal of Cell Science. 118 (Pt 8): 1549–58. doi:10.1242 / jcs.02335. PMID  15811947.
  27. ^ Wittmann T, Boleti H, Antony C, Karsenti E, Vernos I (listopad 1998). „Lokalizace kinesinového proteinu Xklp2 na vřetenové póly vyžaduje leucinový zip, protein spojený s mikrotubuly a dynein“. The Journal of Cell Biology. 143 (3): 673–85. doi:10.1083 / jcb.143.3.673. PMC  2148133. PMID  9813089.
  28. ^ Boleti H, Karsenti E, Vernos I (leden 1996). „Xklp2, nový protein podobný centrosomálnímu kinesinu Xenopus potřebný pro separaci centrosomů během mitózy“. Buňka. 84 (1): 49–59. doi:10.1016 / S0092-8674 (00) 80992-7. PMID  8548825. S2CID  17297180.
  29. ^ Garrett S, Auer K, Compton DA, Kapoor TM (prosinec 2002). "hTPX2 je vyžadován pro normální morfologii vřetena a integritu centrozomu během dělení buněk obratlovců". Aktuální biologie. 12 (23): 2055–9. doi:10.1016 / S0960-9822 (02) 01277-0. PMID  12477396. S2CID  17084335.
  30. ^ A b C d E F Hsu CW, Chen YC, Su HH, Huang GJ, Shu CW, Wu TT, Pan HW (2017). „Cílení na TPX2 potlačuje tumorogenezi buněk hepatocelulárního karcinomu, což má za následek progresi mitotické fáze a zvýšenou genomovou nestabilitu“. Journal of Cancer. 8 (8): 1378–1394. doi:10,7150 / jca.17478. PMC  5479243. PMID  28638452.
  31. ^ Higuchi T, Uhlmann F (leden 2005). „Stabilizace dynamiky mikrotubulů na počátku anafáze podporuje segregaci chromozomů“. Příroda. 433 (7022): 171–6. Bibcode:2005 Natur.433..171H. doi:10.1038 / nature03240. PMC  2586334. PMID  15650742.
  32. ^ Harper JW, Burton JL, Solomon MJ (září 2002). „Komplex podporující anafázu: už to není jen pro mitózu“. Geny a vývoj. 16 (17): 2179–206. doi:10.1101 / gad.1013102. PMID  12208841.
  33. ^ Kahana JA, Cleveland DW (březen 2001). "Buněčný cyklus. Některé důležité zprávy o montáži vřetena". Věda. 291 (5509): 1718–9. doi:10.1126 / science.1059765. PMID  11253198. S2CID  82177829.
  34. ^ Schatz CA, Santarella R, Hoenger A, Karsenti E, Mattaj IW, Gruss OJ, Carazo-Salas RE (květen 2003). "Importin alfa-regulovaná nukleace mikrotubulů pomocí TPX2". Časopis EMBO. 22 (9): 2060–70. doi:10.1093 / emboj / cdg195. PMC  156067. PMID  12727873.
  35. ^ A b C d Neumayer G, Helfricht A, Shim SY, Le HT, Lundin C, Belzil C, Chansard M, Yu Y, Lees-Miller SP, Gruss OJ, van Attikum H, Helleday T, Nguyen MD (prosinec 2012). „Terčový protein pro xenopus kinesin-like protein 2 (TPX2) reguluje hladiny γ-histonu 2AX (γ-H2AX) při ionizujícím záření“. The Journal of Biological Chemistry. 287 (50): 42206–22. doi:10.1074 / jbc.M112.385674. PMC  3516765. PMID  23045526.
  36. ^ A b C d Neumayer G, MD Nguyen (03.11.2014). „TPX2 ovlivňuje acetylaci histonu H4 na lysinu 16: důsledky pro reakci poškození DNA“. PLOS ONE. 9 (11): e110994. doi:10.1371 / journal.pone.0110994. PMC  4217740. PMID  25365214.
  37. ^ van Attikum H, Gasser SM (květen 2009). "Přeslech mezi modifikacemi histonů během reakce poškození DNA". Trendy v buněčné biologii. 19 (5): 207–17. doi:10.1016 / j.tcb.2009.03.001. PMID  19342239.
  38. ^ Yang X, Liu G, Xiao H, Yu F, Xiang X, Lu Y, Li W, Liu X, Li S, Shi Y (červenec 2014). „Nadměrná exprese TPX2 v medulárním karcinomu štítné žlázy zprostředkovává proliferaci buněk TT“. Patologický onkologický výzkum. 20 (3): 641–8. doi:10.1007 / s12253-014-9743-4. PMID  24488334. S2CID  15649618.
  39. ^ Yan L, Li S, Xu C, Zhao X, Hao B, Li H, Qiao B (prosinec 2013). „Cílový protein pro Xklp2 (TPX2), protein související s mikrotubuly, přispívá k malignímu fenotypu v karcinomu močového měchýře“. Biologie nádorů. 34 (6): 4089–100. doi:10.1007 / s13277-013-1000-z. PMID  23873098. S2CID  15850641.
  40. ^ Geiger TR, Ha NH, Faraji F, Michael HT, Rodriguez L, Walker RC, Green JE, Simpson RM, Hunter KW (2014). „Funkční analýza síťových genů pro prognostický gen v modelech metastatického karcinomu prsu“. PLOS ONE. 9 (11): e111813. Bibcode:2014PLoSO ... 9k1813G. doi:10.1371 / journal.pone.0111813. PMC  4219783. PMID  25368990.
  41. ^ Liang B, Jia C, Huang Y, He H, Li J, Liao H, Liu X, Liu X, Bai X, Yang D (srpen 2015). „Úroveň TPX2 koreluje s proliferací buněk hepatocelulárního karcinomu, apoptózou a EMT“. Trávicí choroby a vědy. 60 (8): 2360–72. doi:10.1007 / s10620-015-3730-9. PMID  26025609. S2CID  22794481.
  42. ^ Liu Q, Yang P, Tu K, Zhang H, Zheng X, Yao Y, Liu Q (srpen 2014). „Vyřazení TPX2 potlačilo invazi buněk hepatocelulárního karcinomu prostřednictvím inaktivace signalizace AKT a inhibice exprese MMP2 a MMP9“. Čínský žurnál výzkumu rakoviny. 26 (4): 410–7. doi:10.3978 / j.issn.1000-9604.2014.08.01. PMC  4153921. PMID  25232213.
  43. ^ Huang Y, Guo W, Kan H (říjen 2014). „TPX2 je prognostický marker a přispívá k růstu a metastázám lidského hepatocelulárního karcinomu“. International Journal of Molecular Sciences. 15 (10): 18148–61. doi:10,3390 / ijms151018148. PMC  4227208. PMID  25302620.
  44. ^ Liu HC, Zhang GH, Liu YH, Wang P, Ma JF, Su LS, Li SL, Zhang L, Liu JW (září 2014). „TPX2 siRNA reguluje růst a invazi rakovinných buněk jícnu“. Biomedicína a farmakoterapie. 68 (7): 833–9. doi:10.1016 / j.biopha.2014.08.008. PMID  25239289.
  45. ^ Jiang P, Shen K, Wang X, Song H, Yue Y, Liu T (červen 2014). „TPX2 reguluje růst nádorů v buňkách lidského karcinomu děložního čípku“. Zprávy o molekulární medicíně. 9 (6): 2347–51. doi:10,3892 / mmr.2014.2106. PMID  24718984.
  46. ^ Miwa T, Kokuryo T, Yokoyama Y, Yamaguchi J, Nagino M (červenec 2015). „Terapeutický potenciál cílení na protein pro umlčení Xklp2 pro rakovinu pankreatu“. Cancer Medicine. 4 (7): 1091–100. doi:10,1002 / cam4,453. PMC  4529347. PMID  25914189.
  47. ^ Pan HW, Ou YH, Peng SY, Liu SH, Lai PL, Lee PH, Sheu JC, Chen CL, Hsu HC (červenec 2003). „Nadměrná exprese osteopontinu je spojena s intrahepatálními metastázami, časnou recidivou a horší prognózou chirurgicky resekovaného hepatocelulárního karcinomu.“ Rakovina. 98 (1): 119–27. doi:10.1002 / cncr.11487. PMID  12833464. S2CID  20254647.
  48. ^ McGranahan N, Burrell RA, Endesfelder D, Novelli MR, Swanton C (červen 2012). „Nestabilita chromozomů rakoviny: terapeutické a diagnostické problémy“. Zprávy EMBO. 13 (6): 528–38. doi:10.1038 / embor.2012.61. PMC  3367245. PMID  22595889.
  49. ^ Holland AJ, Cleveland DW (červen 2012). „Ztráta rovnováhy: původ a dopad aneuploidie na rakovinu“. Zprávy EMBO. 13 (6): 501–14. doi:10.1038 / embor.2012.55. PMC  3367240. PMID  22565320.

Další čtení

externí odkazy

  • Přehled všech strukturálních informací dostupných v PDB pro UniProt: Q9ULW0 (Targeting protein for Xklp2) at the PDBe-KB.