Obscurin - Obscurin
Obscurin je protein že u lidí je kódován OBSCN gen.[5][6][7] Obscurin patří do rodiny obrů sarkomér signální proteiny, které zahrnují titin a nebulin. Obscurin je vyjádřen v srdeční a kosterní sval, a hraje roli v organizaci myofibrily v době sarkoméra shromáždění. Mutace v OBSCN gen byl spojován s Hypertrofické kardiomyopatie a změněné vlastnosti obscurinového proteinu byly spojeny s jinými svalovými chorobami.
Struktura
Lidský obscurin může existovat jako násobek varianty spoje přibližně 720 kDa,[8][9][10][11][12] dosud však byla popsána celovečerní povaha pouze jednoho.[13] Obscurin je vyjádřen v srdečním a kosterním svalu. Gen obscurinu zabírá více než 150 kb, obsahuje více než 80 exonů.[14] Kódovaný protein obsahuje 68 Ig domény, 2 domény fibronektinu, 1 doména vázající vápník / kalmodulin, 1 RhoGEF doména s přidruženým Doména PH a 2 domény serin-threonin kinázy.[13] Dominantní umístění obscurinu v dospělosti myofibrily je na sarcomeric M-band.[13][15] Titin, obscurin, obscurin-like-1 a myomesin tvoří ternární komplex u sarkomery M-pásma to je rozhodující pro sarkoméra mechanika.[16]
Funkce
Obscurin patří do rodiny obrů sarkomér signální proteiny, které zahrnují titin a nebulin a mohou hrát roli v organizaci myofibrily během montáže a může zprostředkovat interakce mezi sarkoplazmatické retikulum a myofibrily. Obscurin je hlavní cytoplazmatický ligand pro malý ankyrin 1 (sANK1), a sarkoplazmatická retikulární Zdá se, že funkce lešení obscurinu brání degradaci sANK1.[17] Tyto údaje naznačují, že obscurin slouží jako signální spojení mezi sarkomér a sarkoplazmatická retikulární domény,[18][19] Obscurin hraje roli při tvorbě nových sarkomery v době myofibril shromáždění.[20] konkrétně na sarkomerní periferii, kde leží místa iniciace a progrese myofibrilogeneze.[21][22] Zdá se, že obscurin je nezbytný pro správné začlenění myosin vlákna do sarkomery a v sestavě A-pásma.[15][23] Kromě toho jsou kinázové domény obscurinu enzymaticky aktivní a zdá se, že se účastní regulace buněčné adheze.[24]
Klinický význam
Ukázalo se, že obscurin vykazuje u pacientů s přechodem izoformy související s onemocněním dilatační kardiomyopatie.[25] Obscurinová mutace Arg 4344Gln byl identifikován u pacientů s Hypertrofické kardiomyopatie, která narušila vazbu obscurinu na domény Z9-Z10 v titin.[26] Mutace nalezly gen kódující titin u pacientů s svalová dystrofie končetinového pletence 2J nebo Salihova myopatie snižují schopnost titin vázat obscurin, což naznačuje, že to může být příčinou manifestace nemoci.[27]
Interakce
Bylo prokázáno, že obscurin komunikovat s Titin,[5][28] konkrétně s Novex-3 z Titin, 6,5 kb exon umístěné proti proudu od srdeční specifický N2B exon.[29] C-koncová oblast obscurinu interaguje s cytoplazmatickou doménou malý ankyrin 1[30][31] as oblastí exonu 43 'v ankyrin B.[32] Ig3 obscurinu se váže myomesin na linkeru mezi My4 a My5.[27]
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000154358 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000061462 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ A b Young P, Ehler E, Gautel M (červenec 2001). „Obscurin, obří sarkomérní protein Rho guaninového nukleotidového výměnného faktoru podílející se na sarkomérové sestavě“. The Journal of Cell Biology. 154 (1): 123–36. doi:10.1083 / jcb.200102110. PMC 2196875. PMID 11448995.
- ^ Russell MW, Raeker MO, Korytkowski KA, Sonneman KJ (leden 2002). „Identifikace, tkáňová exprese a chromozomální lokalizace lidského Obscurinu-MLCK, člena rodiny titinů a Dbl kináz myosinových lehkých řetězců“. Gen. 282 (1–2): 237–46. doi:10.1016 / S0378-1119 (01) 00795-8. PMID 11814696.
- ^ „Entrez Gene: OBSCN obscurin, cytoskeletální kalmodulin a RhoGEF interagující s titinem“.
- ^ „Q5VST9“.
- ^ „Q5VST9-6“.
- ^ „Q5VST9-2“.
- ^ „Q5VST9-3“.
- ^ „Q5VST9-5“.
- ^ A b C Young P, Ehler E, Gautel M (červenec 2001). „Obscurin, obří sarkomérní protein Rho guaninového nukleotidového výměnného faktoru podílející se na sarkomérové sestavě“. The Journal of Cell Biology. 154 (1): 123–36. doi:10.1083 / jcb.200102110. PMC 2196875. PMID 11448995.
- ^ Fukuzawa A, Idowu S, Gautel M (2005). "Kompletní lidská genová struktura obscurinu: důsledky pro generování izoformy diferenciálním sestřihem". Journal of Muscle Research and Cell Motility. 26 (6–8): 427–34. doi:10.1007 / s10974-005-9025-6. PMID 16625316.
- ^ A b Carlsson L, Yu JG, Thornell LE (červenec 2008). "Nové aspekty obscurinu v lidských pruhovaných svalech". Histochemie a buněčná biologie. 130 (1): 91–103. doi:10.1007 / s00418-008-0413-z. PMID 18350308.
- ^ Pernigo S, Fukuzawa A, Bertz M, Holt M, Rief M, Steiner RA, Gautel M (únor 2010). „Strukturální vhled do montáže a mechaniky pásma M z komplexu titin-obscurin-1“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 107 (7): 2908–13. doi:10.1073 / pnas.0913736107. PMC 2814874. PMID 20133654.
- ^ Lange S, Perera S, Teh P, Chen J (červenec 2012). „Obscurin a KCTD6 regulují obrat bílkovin závislý na malém ankyrin-1 (sAnk1,5) závislém na cullinu“. Molekulární biologie buňky. 23 (13): 2490–504. doi:10,1091 / mbc.E12-01-0052. PMC 3386213. PMID 22573887.
- ^ Bagnato P, Barone V, Giacomello E, Rossi D, Sorrentino V (leden 2003). „Vazba izoformy ankyrin-1 na obscurin naznačuje molekulární vazbu mezi sarkoplazmatickým retikulem a myofibrilami ve pruhovaných svalech“. The Journal of Cell Biology. 160 (2): 245–53. doi:10.1083 / jcb.200208109. PMC 2172649. PMID 12527750.
- ^ Kontrogianni-Konstantopoulos A, Jones EM, Van Rossum DB, Bloch RJ (březen 2003). „Obscurin je ligand malého ankyrinu 1 v kosterním svalu“. Molekulární biologie buňky. 14 (3): 1138–48. doi:10,1091 / mbc.E02-07-0411. PMC 151585. PMID 12631729.
- ^ Borisov AB, Kontrogianni-Konstantopoulos A, Bloch RJ, Westfall MV, Russell MW (září 2004). „Dynamika lokalizace obscurinu během diferenciace a remodelace srdečních myocytů: obscurin jako integrátor myofibrilární struktury“. The Journal of Histochemistry and Cytochemistry. 52 (9): 1117–27. doi:10.1369 / jhc.3A6183.2004. PMID 15314079.
- ^ Borisov AB, Raeker MO, Kontrogianni-Konstantopoulos A, Yang K, Kurnit DM, Bloch RJ, Russell MW (říjen 2003). „Rychlá reakce klastru genu pro obscurin v genu na aortální stenózu: diferenciální aktivace Rho-GEF a MLCK a účast na hypertrofickém růstu“. Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 310 (3): 910–8. doi:10.1016 / j.bbrc.2003.09.035. PMID 14550291.
- ^ Borisov AB, Martynova MG, Russell MW (duben 2008). „Včasné začlenění obscurinu do rodících se sarkomér: důsledek pro sestavu myofibrilů během srdeční myogeneze“. Histochemie a buněčná biologie. 129 (4): 463–78. doi:10.1007 / s00418-008-0378-r. PMC 2761667. PMID 18219491.
- ^ Borisov AB, Sutter SB, Kontrogianni-Konstantopoulos A, Bloch RJ, Westfall MV, Russell MW (březen 2006). „Zásadní úloha obscurinu v srdeční myofibrillogenezi a hypertrofické odpovědi: důkazy z malého interferujícího umlčování genů zprostředkovaného RNA“ (PDF). Histochemie a buněčná biologie. 125 (3): 227–38. doi:10.1007 / s00418-005-0069-x. PMID 16205939.
- ^ Hu LY, Kontrogianni-Konstantopoulos A (květen 2013). „Kinázové domény obscurinu interagují s mezibuněčnými adhezivními proteiny“. FASEB Journal. 27 (5): 2001–12. doi:10.1096 / fj.12-221317. PMC 3633816. PMID 23392350.
- ^ Makarenko I, Opitz CA, Leake MC, Neagoe C, Kulke M Gwathmey JK, del Monte F, Hajjar RJ, Linke WA (říjen 2004). "Pasivní změny tuhosti způsobené upregulací vyhovujících izoforem titinu v lidských srdcích rozšířené kardiomyopatie". Výzkum oběhu. 95 (7): 708–16. doi:10.1161 / 01.RES.0000143901.37063.2f. PMID 15345656.
- ^ Arimura T, Matsumoto Y, Okazaki O, Hayashi T, Takahashi M, Inagaki N, Hinohara K, Ashizawa N, Yano K, Kimura A (říjen 2007). "Strukturní analýza genu obscurinu v hypertrofické kardiomyopatii". Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 362 (2): 281–7. doi:10.1016 / j.bbrc.2007.07.183. PMID 17716621.
- ^ A b Fukuzawa A, Lange S, Holt M, Vihola A, Carmignac V, Ferreiro A, Udd B, Gautel M (červen 2008). „Interakce s titinem a myomesinem cílí na obscurin a obscurin-like 1 do pásma M: důsledky pro dědičné myopatie“. Journal of Cell Science. 121 (Pt 11): 1841–1851. doi:10.1242 / jcs.028019. PMID 18477606.
- ^ Pernigo S, Fukuzawa A, Pandini A, Holt M, Kleinjung J, Gautel M, Steiner RA (únor 2015). „Krystalová struktura komplexu lidský titin: obscurin odhaluje konzervovaný, ale specifický svalový modul zipu ve tvaru M“. Journal of Molecular Biology. 427 (4): 718–36. doi:10.1016 / j.jmb.2014.11.019. PMID 25490259.
- ^ Bang ML, Centner T, Fornoff F, Geach AJ, Gotthardt M, McNabb M, Witt CC, Labeit D, Gregorio CC, Granzier H, Labeit S (listopad 2001). „Kompletní genová sekvence titinu, exprese neobvyklé přibližně 700 kDa titanové izoformy a její interakce s obscurinem identifikují nový spojovací systém Z-linie k I-pásmu“. Výzkum oběhu. 89 (11): 1065–72. doi:10.1161 / hh2301.100981. PMID 11717165.
- ^ Kontrogianni-Konstantopoulos A, Jones EM, Van Rossum DB, Bloch RJ (březen 2003). „Obscurin je ligand malého ankyrinu 1 v kosterním svalu“. Molekulární biologie buňky. 14 (3): 1138–48. doi:10,1091 / mbc.E02-07-0411. PMC 151585. PMID 12631729.
- ^ Busby B, Oashi T, Willis CD, Ackermann MA, Kontrogianni-Konstantopoulos A, Mackerell AD, Bloch RJ (duben 2011). „Elektrostatické interakce zprostředkovávají vazbu temného na malý ankyrin 1: biochemické a molekulární modelové studie“. Journal of Molecular Biology. 408 (2): 321–34. doi:10.1016 / j.jmb.2011.01.053. PMC 3367564. PMID 21333652.
- ^ Cunha SR, Mohler PJ (listopad 2008). "Obscurin cílí na ankyrin-B a proteinovou fosfatázu 2A na srdeční M-linii". The Journal of Biological Chemistry. 283 (46): 31968–80. doi:10,1074 / jbc.M806050200. PMC 2581558. PMID 18782775.
Další čtení
- Nagase T, Kikuno R, Nakayama M, Hirosawa M, Ohara O (srpen 2000). „Predikce kódujících sekvencí neidentifikovaných lidských genů. XVIII. Kompletní sekvence 100 nových cDNA klonů z mozku, které kódují velké proteiny in vitro“. Výzkum DNA. 7 (4): 273–81. doi:10.1093 / dnares / 7.4.271. PMID 10997877.
- Bang ML, Centner T, Fornoff F, Geach AJ, Gotthardt M, McNabb M, Witt CC, Labeit D, Gregorio CC, Granzier H, Labeit S (listopad 2001). „Kompletní genová sekvence titinu, exprese neobvyklé přibližně 700 kDa titanové izoformy a její interakce s obscurinem identifikují nový spojovací systém Z-linie k I-pásmu“. Výzkum oběhu. 89 (11): 1065–72. doi:10.1161 / hh2301.100981. PMID 11717165.
- Bagnato P, Barone V, Giacomello E, Rossi D, Sorrentino V (leden 2003). „Vazba izoformy ankyrin-1 na obscurin naznačuje molekulární vazbu mezi sarkoplazmatickým retikulem a myofibrilami ve pruhovaných svalech“. The Journal of Cell Biology. 160 (2): 245–53. doi:10.1083 / jcb.200208109. PMC 2172649. PMID 12527750.
- Kontrogianni-Konstantopoulos A, Jones EM, Van Rossum DB, Bloch RJ (březen 2003). „Obscurin je ligand malého ankyrinu 1 v kosterním svalu“. Molekulární biologie buňky. 14 (3): 1138–48. doi:10,1091 / mbc.E02-07-0411. PMC 151585. PMID 12631729.
- Kontrogianni-Konstantopoulos A, Catino DH, Strong JC, Randall WR, Bloch RJ (červenec 2004). "Obscurin reguluje organizaci myosinu do A pásem". American Journal of Physiology. Fyziologie buněk. 287 (1): C209-17. doi:10.1152 / ajpcell.00497.2003. PMID 15013951.
- Brandenberger R, Wei H, Zhang S, Lei S, Murage J, Fisk GJ, Li Y, Xu C, Fang R, Guegler K, Rao MS, Mandalam R, Lebkowski J, Stanton LW (červen 2004). „Charakterizace transkriptomu objasňuje signalizační sítě, které řídí růst a diferenciaci lidských ES buněk“. Přírodní biotechnologie. 22 (6): 707–16. doi:10.1038 / nbt971. PMID 15146197.
- Sutter SB, Raeker MO, Borisov AB, Russell MW (červenec 2004). „Ortologický vztah obscurinu a Unc-89: fylogeneze nové rodiny kináz tandemového myosinového lehkého řetězce“ (PDF). Vývojové geny a evoluce. 214 (7): 352–9. doi:10.1007 / s00427-004-0413-5. PMID 15185077.
- Borisov AB, Sutter SB, Kontrogianni-Konstantopoulos A, Bloch RJ, Westfall MV, Russell MW (březen 2006). „Zásadní úloha obscurinu v srdeční myofibrillogenezi a hypertrofické odpovědi: důkazy z malého interferujícího umlčování genů zprostředkovaného RNA“ (PDF). Histochemie a buněčná biologie. 125 (3): 227–38. doi:10.1007 / s00418-005-0069-x. PMID 16205939.
- Kimura K, Wakamatsu A, Suzuki Y, Ota T, Nishikawa T, Yamashita R, Yamamoto J, Sekine M, Tsuritani K, Wakaguri H, Ishii S, Sugiyama T, Saito K, Isono Y, Irie R, Kushida N, Yoneyama T , Otsuka R, Kanda K, Yokoi T, Kondo H, Wagatsuma M, Murakawa K, Ishida S, Ishibashi T, Takahashi-Fujii A, Tanase T, Nagai K, Kikuchi H, Nakai K, Isogai T, Sugano S (leden 2006 ). „Diverzifikace transkripční modulace: rozsáhlá identifikace a charakterizace domnělých alternativních promotorů lidských genů“. Výzkum genomu. 16 (1): 55–65. doi:10,1101 / gr. 4039406. PMC 1356129. PMID 16344560.
- Fukuzawa A, Idowu S, Gautel M (2007). "Kompletní lidská genová struktura obscurinu: důsledky pro generování izoformy diferenciálním sestřihem". Journal of Muscle Research and Cell Motility. 26 (6–8): 427–34. doi:10.1007 / s10974-005-9025-6. PMID 16625316.
- Price ND, Trent J, El-Naggar AK, Cogdell D, Taylor E, Hunt KK, Pollock RE, Hood L, Shmulevich I, Zhang W (únor 2007). „Vysoce přesný dvougenový klasifikátor pro diferenciaci gastrointestinálních stromálních nádorů a leiomyosarkomů“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 104 (9): 3414–9. doi:10.1073 / pnas.0611373104. PMC 1805517. PMID 17360660.
- Bowman AL, Kontrogianni-Konstantopoulos A, Hirsch SS, Geisler SB, Gonzalez-Serratos H, Russell MW, Bloch RJ (duben 2007). „Různé obscurinové izoformy se lokalizují na odlišná místa v sarkomerech“. FEBS Dopisy. 581 (8): 1549–54. doi:10.1016 / j.febslet.2007.03.011. PMC 1899168. PMID 17382936.
- Arimura T, Matsumoto Y, Okazaki O, Hayashi T, Takahashi M, Inagaki N, Hinohara K, Ashizawa N, Yano K, Kimura A (říjen 2007). "Strukturní analýza genu obscurinu v hypertrofické kardiomyopatii". Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 362 (2): 281–7. doi:10.1016 / j.bbrc.2007.07.183. PMID 17716621.
- Borzok MA, Catino DH, Nicholson JD, Kontrogianni-Konstantopoulos A, Bloch RJ (listopad 2007). "Mapování vazebného místa na malý ankyrin 1 pro obscurin". The Journal of Biological Chemistry. 282 (44): 32384–96. doi:10,1074 / jbc.M704089200. PMID 17720975.