Kyselina dichloroctová - Dichloroacetic acid

Kyselina dichloroctová
Dichloroctová kyselina-2D-kosterní.png
Dichloroctová kyselina-3D-vdW.png
Jména
Název IUPAC
Kyselina dichloroctová
Ostatní jména
Kyselina dichlorethanová, kyselina bichloroctová, DCA, BCA, kyselina dichloroctová, kyselina bichloroctová
Identifikátory
3D model (JSmol )
1098596
ChEBI
ChEMBL
ChemSpider
DrugBank
Informační karta ECHA100.001.098 Upravte to na Wikidata
Číslo ES
  • 201-207-0
2477
KEGG
PletivoDichloracetát
Číslo RTECS
  • AG6125000
UNII
UN číslo1764
Vlastnosti
C2H2Cl2Ó2
Molární hmotnost128.94 g · mol−1
VzhledBezbarvá kapalina
Hustota1,5634 g / cm3 (20 ° C)
Bod tání 9 až 11 ° C (48 až 52 ° F; 282 až 284 K)
Bod varu 194 ° C (381 ° F; 467 K)
mísitelný
Rozpustnostmísitelný s ethanol, diethylether[1]
Kyselost (strK.A)1.35[1]
-58.2·10−6 cm3/ mol
Termochemie
−496.3 kJ · mol−1[1]
Nebezpečí
Bezpečnostní listMSDS (jtbaker)
Piktogramy GHSGHS05: ŽíravýGHS09: Nebezpečnost pro životní prostředí
Signální slovo GHSVarování
H314, H400
P260, P264, P273, P280, P301 + 330 + 331, P303 + 361 + 353, P304 + 340, P305 + 351 + 338, P310, P321, P363, P391, P405, P501
NFPA 704 (ohnivý diamant)
Související sloučeniny
Kyselina chloroctová
Kyselina trichloroctová
Související sloučeniny
Octová kyselina
Kyselina difluoroctová
Kyselina dibromoctová
Pokud není uvedeno jinak, jsou uvedeny údaje o materiálech v nich standardní stav (při 25 ° C [77 ° F], 100 kPa).
šekY ověřit (co je šekY☒N ?)
Reference Infoboxu

Kyselina dichloroctová (DCA), někdy nazývaný kyselina bichloroctová (BCA), je chemická sloučenina s vzorec CHCl
2COOH. Je to kyselina, an analog z octová kyselina, ve kterém 2 ze 3 vodíku atomy z methylová skupina byly nahrazeny chlór atomy. Jako ostatní kyseliny chloroctové, má různé praktické aplikace. The soli a estery kyseliny dichloroctové dichloracetáty. Soli DCA byly studovány jako potenciální léky protože brzdí enzym pyruvátdehydrogenáza kináza.[2]

Ačkoli předběžné studie zjistily, že DCA může zpomalit růst určitých nádorů v studie na zvířatech a in vitro studie, od roku 2012 nedostatečné důkazy podporovaly použití DCA k léčbě rakoviny.[3]

Chemie a výskyt

Chemie kyseliny dichloroctové je typická pro halogenované organické kyseliny. Je členem kyseliny chloroctové rodina. Dichloracetátový iont se vyrábí smícháním kyseliny s vodou. Jako kyselina s strK.A 1,35,[1] čistá kyselina dichloroctová je klasifikována jako a silná organická kyselina; je to velmi korozívní a extrémně destruktivní pro tkáně sliznice a horních cest dýchacích přes inhalace.[4]

Ukázalo se, že DCA se v přírodě vyskytuje alespoň u jedné mořské řasy, Asparagopsis taxiformis.[5] Jedná se o stopový produkt chlorování pitné vody a vyrábí ji metabolismus různých chlór -obsahující léky nebo chemikálie.[6] DCA obvykle připravuje snížení z kyselina trichloroctová (TCA). DCA se připravuje z chloralhydrát také reakcí s uhličitan vápenatý a kyanid sodný ve vodě a následně okyselením kyselina chlorovodíková. Lze jej také vyrobit průchodem acetylenu přes roztoky kyseliny chlorné.

Jako laboratoř činidlo, jak DCA, tak TCA se používají jako srážedla vyzvat makromolekuly jako bílkoviny na sraženina z roztoku.

Terapeutické použití

Aktuální chemoablace

Jak DCA, tak TCA se používají pro kosmetická ošetření (např chemický peeling a odstranění tetování ) a jako lokální léky pro chemoablaci bradavice, počítaje v to genitální bradavice. Může také zabít normální buňky.

Laktátová acidóza

A randomizovaná kontrolovaná studie u vrozených dětí laktátová acidóza zjistili, že zatímco DCA byl dobře tolerován, byl neúčinný při zlepšování klinických výsledků.[7] Samostatná studie DCA u dětí s MELAS (syndrom neadekvátní mitochondriální Funkce vedoucí k laktátové acidóze) byla brzy zastavena, protože u všech 15 dětí užívajících DCA došlo k významnému výskytu toxicita pro nervy bez jakéhokoli důkazu o prospěchu z léčby.[8] Randomizovaná kontrolovaná studie DCA u dospělých s laktátovou acidózou zjistila, že zatímco DCA snižoval hladinu laktátu v krvi, neměl žádný klinický přínos a nezlepšoval se hemodynamika nebo přežití.[9]

Zatímco tedy rané kazuistiky a předklinické údaje naznačovaly, že DCA může být účinný při laktátové acidóze, následné kontrolované studie nenalezly v tomto prostředí žádný klinický přínos DCA. Subjekty klinické studie navíc nebyly kvůli pokračující toxicitě schopné pokračovat v léčbě DCA jako studovaným lékem.

Rakovina

V roce 2007 se objevily zprávy v tisku a na internetu Evangelos Michelakis a spolupracovníky v University of Alberta zjistil, že kyselina dichloroctová, nebo spíše její sodná sůl, dichloracetát sodný, redukuje nádory u potkanů ​​a usmrcuje rakovinné buňky in vitro. Příběh Nový vědec vyvolal „bezprecedentní zájem čtenářů“, protože hovořil o „levné a jednoduché droze“, o které se „vědělo, že je relativně bezpečná“ a mohla zabít většinu rakovin.[10] Doprovodný úvodník poukázal na to, že žádná farmaceutická společnost by neměla zájem na tom, aby byla sloučenina schválena jako léčba rakoviny, protože je nepatentovatelná.[11] Časopis později publikoval článek zdůrazňující související rizika, jako je poškození nervů.[12] The US Food and Drug Administration začal prosazovat zákon, který zakazuje prodej látek s domněnkou, že se jedná o léčbu rakoviny, pokud nebyly schváleny FDA.[13]

The Americká rakovinová společnost v roce 2012 uvedl, že „dostupné důkazy v současné době nepodporují použití DCA k léčbě rakoviny.“[3] Lékaři varovali před možnými problémy, pokud se lidé pokusí vyzkoušet DCA mimo kontrolované zařízení klinické hodnocení.[14] Jedním z problémů při pokusu o to je získání chemické látky. Jeden podvodník byl odsouzen k 33 měsícům vězení za prodej bílého prášku obsahujícího škrob, ale nikoli DCA, pacientům s rakovinou.[15]

Jediný sledovaný in vivo dávka pěti lidských pacientů trpících glioblastom s DCA nebyl navržen tak, aby testoval jeho účinnost proti jejich rakovině. Tato studie měla spíše zjistit, zda ji lze bezpečně podávat v určité dávce, aniž by způsobovala vedlejší účinky (např. neuropatie ). Všech pět pacientů během studie dostávalo další léčbu.[16][17] Postřehy in vitro a nádorů extrahovaných z těchto pěti pacientů naznačuje, že DCA může působit proti rakovinným buňkám pomocí depolarizace abnormální mitochondrie nachází se v buňkách rakoviny glioblastomu - umožňuje mitochondriím vyvolat apoptózu (buněčnou smrt) maligní buňky.[16] In vitro pracovat s DCA na neuroblastomy (které mají méně rozpoznaných mitochondriálních abnormalit) vykazovaly aktivitu proti maligním nediferencovaným buňkám.[18] Případová zpráva z roku 2016 pojednává a hodnotí potenciální použití DCA u malignit centrálního nervového systému.[19] Studie z roku 2018 zjistila, že DCA může spustit metabolický přechod glykolýza (dále jen Warburgův efekt ) do mitochondrií OXPHOS a zvýšit reaktivní kyslíkový stres ovlivňující nádorové buňky. Tyto účinky nebyly pozorovány v nenádorových buňkách.[20]

Neuropatie

Neuropatie byl problém v některých klinických studiích s DCA, což způsobilo jejich efektivní zastavení,[8] přezkum BJC z roku 2008 však zjistil, že k němu v jiných studiích DCA nedošlo.[21] Mechanismus neuropatie indukované DCA není dobře znám.[22] Na jedné ruce in vitro práce s nervy navrhla mechanismus pro neuropatický účinek DCA; s DCA ukazující demyelinizaci nervů závislou na dávce a expozici (odstranění nervového „pláště“), přičemž demyelinizace byla po čase DCA částečně reverzibilní v průběhu času.[23] Na druhé straně revize z roku 2008 v BJC [21] uvádí: „Tato neurotoxicita připomínala vzor délkově závislé, axonální, senzomotorické polyneuropatie bez demyelinizace.“ s ohledem na studii Kaufman z roku 2006 et al.[8]

Srdeční selhání

DCA byl zkoumán jako léčba postischemického zotavení.[24] Existují také důkazy, že DCA zlepšuje metabolismus stimulací produkce NADH, ale může vést k vyčerpání NADH při normoxii.[25]

Viz také

  • Dalapon (kyselina dichlorpropionová)

Reference

  1. ^ A b C d Haynes, William M., ed. (2011). CRC Handbook of Chemistry and Physics (92. vydání). Boca Raton, FL: CRC Press. ISBN  1439855110.
  2. ^ Kato, Masato; Li, červen; Chuang, Jacinta L .; Chuang, David T. (2007). „Výrazné strukturní mechanismy pro inhibici izoforem kinázy pyruvátdehydrogenázy kinázy AZD7545, dichloracetátem a radicikolem“. Struktura. 15 (8): 992–1004. doi:10.1016 / j.str.2007.07.001. PMC  2871385. PMID  17683942.
  3. ^ A b „Dichloracetate (DCA)“. Americká rakovinová společnost. Citováno 1. prosince 2012.
  4. ^ "Kyselina dichloroctová". Hazard.com. 21. 04. 1998. Citováno 2015-04-17.
  5. ^ [1] Archivováno 16.dubna 2015, na Wayback Machine
  6. ^ Stacpoole, Peter W .; Henderson, George N .; Yan, Zimeng; James, Margaret O. (1998). "Clinical Pharmacology and Toxicology of Dichloroacetate". Perspektivy zdraví a životního prostředí. 106: 989–94. doi:10,1289 / ehp.98106s4989. JSTOR  3434142. PMC  1533324. PMID  9703483.
  7. ^ Stacpoole, P. W .; Kerr, D. S .; Barnes, C; Bunch, S. T .; Carney, P. R .; Fennell, E. M .; Felitsyn, N. M .; Gilmore, R.L .; Greer, M; Henderson, G. N .; Hutson, A. D .; Neiberger, R.E .; O'Brien, R. G .; Perkins, L. A .; Quisling, R. G .; Shroads, A. L .; Shuster, J. J .; Silverstein, J. H .; Theriaque, D. W .; Valenstein, E (2006). „Kontrolovaná klinická studie s dichloracetátem pro léčbu vrozených laktátových kyselin u dětí“. Pediatrie. 117 (5): 1519–31. doi:10.1542 / peds.2005-1226. PMID  16651305.
  8. ^ A b C Kaufmann, P .; Engelstad, K .; Wei, Y .; Jhung, S .; Sano, M. C .; Shungu, D. C .; Millar, W. S .; Hong, X .; Gooch, C. L .; Mao, X .; Pascual, J. M .; Hirano, M .; Stacpoole, P. W .; Dimauro, S .; De Vivo, D. C. (2006). „Dichloracetát způsobuje toxickou neuropatii u přípravku MELAS: Randomizovaná, kontrolovaná klinická studie“. Neurologie. 66 (3): 324–30. doi:10.1212 / 01.wnl.0000196641.05913.27. PMID  16476929.
  9. ^ Stacpoole, Peter W .; Wright, Elizabeth C .; Baumgartner, Thomas G .; Bersin, Robert M .; Buchalter, Scott; Curry, Stephen H .; Duncan, Charles A .; Harman, Eloise M .; Henderson, George N .; Jenkinson, Steven; Lachin, John M .; Lorenz, Anthea; Schneider, Stephen H .; Siegel, John H .; Summer, Warren R .; Thompson, Douglas; Wolfe, Christopher L .; Zorovich, Barbara (1992). "Kontrolovaná klinická studie s dichloracetátem pro léčbu laktátové acidózy u dospělých". New England Journal of Medicine. 327 (22): 1564–9. doi:10.1056 / NEJM199211263272204. PMID  1435883.
  10. ^ Andy Coghlan (17. ledna 2007). „Levná a bezpečná droga zabíjí většinu druhů rakoviny“. Nový vědec. Archivovány od originál 12. června 2019. The Původní článek neměl kolem slova „bezpečné“ uvozovky.
  11. ^ „Žádný patent? Žádný vývoj léků na rakovinu“. Nový vědec. 17. ledna 2007.
  12. ^ Linda Geddes (31. března 2019). „Terapie proti rakovině: Když všechno ostatní selže“. Nový vědec.
  13. ^ "'Stránka s drogami proti rakovině byla vypnuta “. Nový vědec. 25. července 2007.
  14. ^ Andrea Sands (18. března 2007). „Databáze pacientů pro léčbu drogové závislosti“. Edmonton Journal. p. A13. „Pokud to začne být špatné, kdo vás sleduje, než se to vymkne kontrole? Když si uvědomíte, že vaše játra selhávají, máte velké potíže,“ řekla Laura Shanner, docentka etiky zdraví na University of Alberta .
  15. ^ „Kanaďan odsouzen na 33 měsíců vězení za prodej padělaných léků proti rakovině pomocí internetu“. Americké ministerstvo spravedlnosti. Citováno 5. ledna 2018.
  16. ^ A b Michelakis, E. D .; Sutendra, G .; Dromparis, P .; Webster, L .; Haromy, A .; Niven, E .; Maguire, C .; Gammer, T. L .; MacKey, J. R .; Fulton, D .; Abdulkarim, B .; McMurtry, M. S .; Petruk, K. C. (2010). "Metabolická modulace glioblastomu s dichloracetátem". Science Translational Medicine. 2 (31): 31ra34. doi:10.1126 / scitranslmed.3000677. PMID  20463368.
  17. ^ [2] Archivováno 18. února 2011, v Wayback Machine
  18. ^ Vella, Serena; Conti, Matteo; Tasso, Roberta; Cancedda, Ranieri; Pagano, Aldo (2012). „Dichloracetát inhibuje růst neuroblastomu specifickým působením proti maligním nediferencovaným buňkám“. International Journal of Cancer. 130 (7): 1484–93. doi:10.1002 / ijc.26173. PMID  21557214.
  19. ^ Lemmo, W; Tan, G (2016). „Prodloužené přežití po léčbě dichloracetátem s nemalobuněčným karcinomem plic souvisejícím s leptomeningeální karcinomatózou“. Journal of Medical Cases. 7 (4): 136–142. doi:10.14740 / jmc2456w.
  20. ^ Zhou, Li; Liu, Lianlian; Chai, Wei; Zhao, Ting; Jin, Xin; Guo, Xinxin; Han, Liying; Yuan, Chunli (únor 2019). "Kyselina dichloroctová zvyšuje regulaci apoptózy buněk rakoviny vaječníků regulací mitochondriálních funkcí". OncoTargets a terapie. 12: 1729–1739. doi:10,2147 / ott.s194329. PMID  30881027.
  21. ^ A b Michelakis, ED; Webster, L; MacKey, J R (2008). „Dichloracetát (DCA) jako potenciální metabolická léčba rakoviny“. British Journal of Cancer. 99 (7): 989–94. doi:10.1038 / sj.bjc.6604554. PMC  2567082. PMID  18766181.
  22. ^ [3] Archivováno 6. dubna 2015, na Wayback Machine
  23. ^ Felitsyn, Natalia; Stacpoole, Peter W .; Notterpek, Lucia (2007). „Dichloracetát způsobuje reverzibilní demyelinaci in vitro: potenciální mechanismus jeho neuropatického účinku“. Journal of Neurochemistry. 100 (2): 429–36. doi:10.1111 / j.1471-4159.2006.04248.x. PMID  17241159.
  24. ^ McVeigh JJ, Lopaschuk GD (říjen 1990). „Dichloracetátová stimulace oxidace glukózy zlepšuje zotavení srdcí ischemické krysy“. Am J Physiol. 259 (4 Pt 2): H1079-85. doi:10.1152 / ajpheart.1990.259.4.H1079. PMID  2221115.
  25. ^ Jaimes, R 3. (červenec 2015). „Funkční odpověď izolovaného, ​​perfundovaného normoxického srdce na aktivaci pyruvátdehydrogenázy pomocí dichloracetátu a pyruvátu“. Pflügers Arch. 468 (1): 131–42. doi:10.1007 / s00424-015-1717-1. PMC  4701640. PMID  26142699.

externí odkazy