Aldoláza B - Aldolase B
Aldoláza B také známý jako fruktóza-bisfosfát aldoláza B nebo aldoláza jaterního typu je jedním ze tří izoenzymy (A, B a C) třídy I. fruktóza 1,6-bisfosfát aldoláza enzym (EC 4.1.2.13) a v obou hraje klíčovou roli glykolýza a glukoneogeneze. Obecný enzym fruktosa 1,6-bisfosfát aldoláza katalyzuje reverzibilní štěpení fruktóza 1,6-bisfosfát (FBP) do glyceraldehyd-3-fosfát a dihydroxyaceton fosfát (DHAP) a také reverzibilní štěpení fruktóza-1-fosfát (F1P) do glyceraldehyd a dihydroxyaceton fosfát. U savců je aldoláza B přednostně exprimována v játrech, zatímco aldoláza A je vyjádřen ve svalech a erytrocytech a aldoláza C. je vyjádřen v mozku. Mírné rozdíly ve struktuře izozymu vedou k rozdílným aktivitám pro dvě molekuly substrátu: FBP a fruktóza-1-fosfát. Aldoláza B nevykazuje žádnou preferenci, a tak katalyzuje obě reakce, zatímco aldolázy A a C preferují FBP.[5]
U lidí je aldoláza B kódována kódem ALDOB gen nachází se na chromozomu 9. Gen je 14 500 základní páry dlouhý a obsahuje 9 exony.[6][7][8] Vady tohoto genu byly identifikovány jako příčina dědičná intolerance fruktózy (HFI).[9]
Mechanismus
Obecný enzym fruktosa bisfosfát aldoláza štěpí 6-uhlíkatý fruktózový cukr na dva 3-uhlíkové produkty obráceně aldolová reakce. Tato reakce je typická tvorbou a Schiffova základna střední s a lysin zbytek (lysin 229) v aktivním místě enzymu; tvorba Schiffovy báze je klíčovým rozlišovacím faktorem mezi aldolázami I. třídy (produkované zvířaty) a II. třídy (produkovanými houbami a bakteriemi). Po vytvoření Schiffovy báze je čtvrtá hydroxylová skupina na fruktózovém hlavním řetězci potom deprotonována pomocí aspartát zbytek (aspartát 33), což má za následek štěpení aldolu. Schiffova bazická hydrolýza poskytuje dva 3-uhlíkové produkty. V závislosti na reaktantu, F1P nebo FBP, jsou produkty DHAP a glyceraldehyd nebo glyceraldehyd 3-fosfát.[10]
ΔG ° “této reakce je +23,9 kJ / mol. I když se reakce může zdát příliš vysoká na to, aby se mohla vyskytnout, je třeba poznamenat, že za fyziologických podmínek klesá ΔG reakce blízko k nebo pod nulu. Například ΔG této reakce za fyziologických podmínek v erytrocytech je -0,23 kJ / mol.[10]
Struktura
Aldoláza B je homotetramerický enzym složený ze čtyř podjednotek s molekulovou hmotností 36 kDa s lokální 222 symetrií. Každá podjednotka má molekulovou hmotnost 36 kDa a obsahuje osmiřetězcový a / p barel, který obklopuje lysin 229 (Schiffova báze tvořící aminokyselinu, která je klíčem pro katalýzu).[11][12]
Specifické oblasti pro izozym
Ačkoli většina celkové struktury aldolázového enzymu je mezi třemi isozymy zachována, bylo zjištěno, že čtyři oblasti generického aldolázového enzymu jsou mezi izozymy vysoce variabilní. Takové oblasti byly označeny jako oblasti specifické pro izozym (ISR1-4). Předpokládá se, že tyto oblasti dodávají isozymům jejich specifičnost a strukturální rozdíly. ISR 1-3 se nacházejí v exonu 3 ALDOB gen. ISR 4 je nejvíce variabilní ze čtyř a nachází se na c-terminálním konci proteinu.[5]
ISR 1-3 se nacházejí převážně ve skvrnách na povrchu enzymu. Tyto náplasti se nepřekrývají s aktivním místem, což naznačuje, že ISR mohou na dálku změnit specifickou specifitu isozymového substrátu nebo způsobit interakce C-konce s aktivním místem.[12] Nedávná teorie naznačuje, že ISR mohou umožňovat odlišnou konformační dynamiku v enzymu aldolázy, která odpovídá za jeho specificitu.[13]
Fyziologie
Aldoláza B hraje klíčovou roli uhlohydrát metabolizuje, protože katalyzuje jeden z hlavních kroků glykolyticko-glukoneogenní dráhy. I když to katalyzuje rozpad glukóza, hraje zvláště důležitou roli v fruktóza metabolismus, který se vyskytuje většinou v játrech, ledvinové kůře a sliznici tenkého střeva. Když je fruktóza absorbována, je fosforylována fruktokináza za vzniku 1-fosfátu fruktózy. Aldoláza B potom katalyzuje rozpad F1P na glyceraldehyd a DHAP. Poté, co je glyceraldehyd fosforylován triose kináza pro vytvoření G3P mohou být oba produkty použity v glykolyticko-glukoneogenní cestě, to znamená, že mohou být modifikovány tak, aby se staly buď glukózou, nebo pyruvátem.[14]
Ačkoli regulace aldolázy B mechanismu není známa, zvýšila se ALDOB byla zaznamenána genová transkripce v játrech zvířat s nárůstem dietních sacharidů a poklesem glukagon koncentrace.[15][16]
Interaktivní mapa cest
Kliknutím na geny, proteiny a metabolity níže můžete odkazovat na příslušné články.[§ 1]
- ^ Interaktivní mapu cest lze upravit na WikiPathways: „GlycolysisGluconeogenesis_WP534“.
Patologie
Genetické mutace vedoucí k defektům aldolázy B mají za následek stav zvaný dědičná intolerance fruktózy. Kvůli nedostatku funkční aldolázy B nemohou organismy s HFI správně zpracovat F1P, což vede k akumulaci F1P v tělesných tkáních. Kromě toho, že jsou toxické pro buněčné tkáně, vysoké hladiny F1P zachycují fosfát v nepoužitelné formě, který se nevrací do obecné fosfátové zásoby, což má za následek vyčerpání zásob fosfátů i ATP. Nedostatek snadno dostupného fosfátu způsobuje zastavení glykogenolýza v játrech, což vede k hypoglykémii.[17] Tato akumulace také inhibuje glukoneogenezi, což dále snižuje množství snadno dostupné glukózy. Ztráta ATP vede k mnoha problémům, včetně inhibice syntézy proteinů a jaterní a ledvinové dysfunkce. Prognóza pacientů je však dobrá v případě dědičné nesnášenlivosti fruktózy. Vyvarováním se potravin obsahujících fruktózu, sacharózu a sorbitol mohou pacienti žít život bez příznaků.[14]
HFI je recesivně dědičná autosomální porucha. Bylo identifikováno přibližně 30 mutací, které způsobují HFI, a tyto kombinované mutace vedou k frekvenci HFI 1 na každých 20 000 porodů.[14][18] Mutantní alely jsou výsledkem řady různých typů mutací, včetně substitucí párů bází a malých delecí. Nejběžnější mutací je A149P, což je guanin vůči cytosinu transverze v exonu 5, což má za následek nahrazení alaninu v poloze 149 prolinem. Odhaduje se, že tato specifická mutantní alela představuje 53% alel HFI.[19] Jiné mutace vedoucí k HFI jsou méně časté a často korelují s původem předků.[20]
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000136872 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000028307 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ A b Dalby AR, Tolan DR, Littlechild JA (listopad 2001). "Struktura lidské jaterní fruktóza-1,6-bisfosfát aldolázy". Acta Crystallogr. D. 57 (Pt 11): 1526–33. doi:10.1107 / S0907444901012719. PMID 11679716.
- ^ „Entrez Gene: ALDOB aldoláza B, fruktóza-bisfosfát“.
- ^ Henry I, Gallano P, Besmond C, Weil D, Mattei MG, Turleau C, Boué J, Kahn A, Junien C (červenec 1985). "Strukturální gen pro aldolázu B (ALDB) se mapuje na 9q13 ---- 32". Ann. Hučení. Genet. 49 (Pt 3): 173–80. doi:10.1111 / j.1469-1809.1985.tb01691.x. PMID 3000275. S2CID 10058239.
- ^ Tolan DR, Penhoet EE (červen 1986). "Charakterizace lidského genu pro aldolázu B". Mol. Biol. Med. 3 (3): 245–64. PMID 3016456.
- ^ Cox TM (leden 1994). "Aldoláza B a nesnášenlivost fruktózy". FASEB J. 8 (1): 62–71. doi:10.1096 / fasebj.8.1.8299892. PMID 8299892. S2CID 39102274.
- ^ A b Garrett RH, Grisham CM (2010). Biochemie (4. vydání). Brooks / Cole.
- ^ Sygusch J, Beaudry D, Allaire M (listopad 1987). „Molekulární architektura aldolázy kosterního svalu králíka v rozlišení 2,7-A“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 84 (22): 7846–50. doi:10.1073 / pnas.84.22.7846. PMC 299418. PMID 3479768.
- ^ A b Pezza JA, Choi KH, Berardini TZ, Beernink PT, Allen KN, Tolan DR (květen 2003). „Prostorové shlukování zbytků specifických pro isozym odhaluje nepravděpodobné determinanty specificity isozymu v aldoláze fruktóza-1,6-bisfosfátu“. J. Biol. Chem. 278 (19): 17307–13. doi:10,1074 / jbc.M209185200. PMID 12611890.
- ^ Pezza JA, Stopa JD, Brunyak EM, Allen KN, Tolan DR (listopad 2007). „Termodynamická analýza ukazuje, že konformační vazba / dynamika propůjčuje specificitu substrátu v fruktóza-1,6-bisfosfát Aldoláze“. Biochemie. 46 (45): 13010–8. doi:10.1021 / bi700713s. PMC 2546497. PMID 17935305.
- ^ A b C Vrozené metabolické nemoci (Čtvrté přepracované vydání.). Springer Berlin Heidelberg. 2006.
- ^ Gomez PF, Ito K, Huang Y, Otsu K, Kuzumaki T, Ishikawa K (listopad 1994). "Dietní a hormonální regulace transkripce genu aldolázy B v játrech potkanů". Arch Biochem Biophys. 314 (2): 307–14. doi:10.1006 / abbi.1994.1447. PMID 7979370.
- ^ Munnich A, Besmond C, Darquy S a kol. (Březen 1985). "Dietní a hormonální regulace exprese genu aldolázy B". J. Clin. Investovat. 75 (3): 1045–52. doi:10,1172 / JCI111766. PMC 423659. PMID 2984252.
- ^ Bouteldja N, Timson DJ (duben 2010). „Biochemický základ dědičné nesnášenlivosti fruktózy“. J. Zdědit. Metab. Dis. 33 (2): 105–12. doi:10.1007 / s10545-010-9053-2. PMID 20162364. S2CID 207099820.
- ^ Esposito G, Vitagliano L, Santamaria R, Viola A, Zagari A, Salvatore F (listopad 2002). "Strukturální a funkční analýza mutantů aldolázy B souvisejících s dědičnou intolerancí fruktózy". FEBS Lett. 531 (2): 152–6. doi:10.1016 / S0014-5793 (02) 03451-8. PMID 12417303. S2CID 7134716.
- ^ Malay AD, Allen KN, Tolan DR (březen 2005). „Struktura termolabilní mutantní aldolázy B, A149P: molekulární základ dědičné intolerance fruktózy“. J Mol Biol. 347 (1): 135–44. doi:10.1016 / j.jmb.2005.01.008. PMID 15733923.
- ^ Tolan DR (1995). „Molekulární podstata dědičné nesnášenlivosti fruktózy: mutace a polymorfismy v genu lidské aldolázy B“. Hučení. Mutat. 6 (3): 210–8. doi:10,1002 / humu.1380060303. PMID 8535439. S2CID 35127545.
Další čtení
- Cross NC, de Franchis R, Sebastio G a kol. (1990). "Molekulární analýza genů aldolázy B při dědičné nesnášenlivosti fruktózy". Lanceta. 335 (8685): 306–9. doi:10.1016/0140-6736(90)90603-3. PMID 1967768. S2CID 1522710.
- Cross NC, Stojanov LM, Cox TM (1990). „Nová varianta aldolázy B, N334K, je v Jugoslávii běžnou příčinou dědičné nesnášenlivosti fruktózy“. Nucleic Acids Res. 18 (7): 1925. doi:10.1093 / nar / 18.7.1925. PMC 330648. PMID 2336380.
- Sakakibara M, Mukai T, Yatsuki H, Hori K (1985). "Gen lidského aldolázy isozymu: struktura vícedruhových mRNA aldolázy B". Nucleic Acids Res. 13 (14): 5055–69. doi:10.1093 / nar / 13.14.5055. PMC 321849. PMID 2410860.
- Sakakibara M, Takahashi I, Takasaki Y a kol. (1989). "Konstrukce a exprese plazmidů lidské aldolázy A a B v hostiteli Escherichia coli". Biochim. Biophys. Acta. 1007 (3): 334–42. doi:10.1016/0167-4781(89)90156-5. PMID 2649152.
- Mukai T, Yatsuki H, Arai Y a kol. (1988). "Gen lidské aldolázy B: charakterizace genomu genomu aldolázy B a analýza sekvencí požadovaných pro vícenásobné polyadenylace". J. Biochem. 102 (5): 1043–51. doi:10.1093 / oxfordjournals.jbchem.a122142. PMID 2830249.
- Cross NC, Tolan DR, Cox TM (1988). "Katalytický nedostatek lidské aldolázy B při dědičné nesnášenlivosti fruktózy způsobené běžnou missense mutací". Buňka. 53 (6): 881–5. doi:10.1016 / S0092-8674 (88) 90349-2. PMID 3383242. S2CID 31460581.
- Paolella G, Santamaria R, Izzo P a kol. (1984). „Izolace a nukleotidová sekvence cDNA plné délky kódující aldolázu B z lidských jater“. Nucleic Acids Res. 12 (19): 7401–10. doi:10.1093 / nar / 12.19.7401. PMC 320170. PMID 6548561.
- Rottmann WH, Tolan DR, Penhoet EE (1984). "Kompletní aminokyselinová sekvence pro lidskou aldolázu B odvozenou z cDNA a genomových klonů". Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 81 (9): 2738–42. doi:10.1073 / pnas.81.9.2738. PMC 345145. PMID 6585824.
- Besmond C, Dreyfus JC, Gregori C a kol. (1984). "Nukleotidová sekvence klonu cDNA pro lidskou aldolázu B". Biochem. Biophys. Res. Commun. 117 (2): 601–9. doi:10.1016 / 0006-291X (83) 91243-3. PMID 6689266.
- Ali M, Cox TM (1995). „Různorodé mutace v genu aldolázy B, které jsou základem prevalence dědičné nesnášenlivosti fruktózy“. Dopoledne. J. Hum. Genet. 56 (4): 1002–5. PMC 1801191. PMID 7717389.
- Ali M, Sebastio G, Cox TM (1994). „Identifikace nové mutace (Leu 256 → Pro) v genu lidské aldolázy B spojená s dědičnou intolerancí fruktózy“. Hučení. Mol. Genet. 3 (1): 203–4. doi:10,1093 / hmg / 3,1.203. PMID 8162030.
- Brooks CC, Tolan DR (1994). "Částečně aktivní mutantní aldoláza B od pacienta s dědičnou intolerancí fruktózy". FASEB J. 8 (1): 107–13. doi:10.1096 / fasebj.8.1.8299883. PMID 8299883. S2CID 7577134.
- Kusakabe T, Motoki K, Hori K (1997). "Způsob interakce lidských aldolázových izozymů s cytoskelety". Oblouk. Biochem. Biophys. 344 (1): 184–93. doi:10.1006 / abbi.1997.0204. PMID 9244396.
- Lau J, Tolan DR (1999). "Screening na dědičné mutace intolerance na fruktózu pomocí reverzního dot-blotu". Mol. Buňka. Sondy. 13 (1): 35–40. doi:10,1006 / mcpr.1998.0208. PMID 10024431.
- Santamaria R, Esposito G, Vitagliano L a kol. (2001). „Funkční a molekulární modelové studie dvou dědičných mutací způsobujících intoleranci fruktózy na argininu 303 v lidské jaterní aldoláze“. Biochem. J. 350 Pt 3 (Pt 3): 823–8. doi:10.1042/0264-6021:3500823. PMC 1221316. PMID 10970798.
- Susan PP, Dunn WA (2001). „Lysozomální degradace aldolázy B vyvolaná hladem vyžaduje glutamin 111 v signální sekvenci pro transport zprostředkovaný chaperonem“. J. Cell. Physiol. 187 (1): 48–58. doi:10.1002 / 1097-4652 (2001) 9999: 9999 <00 :: AID-JCP1050> 3.0.CO; 2-I. PMID 11241348.
externí odkazy
- Aldoláza + B v americké národní lékařské knihovně Lékařské předměty (Pletivo)
- Člověk ALDOB umístění genomu a ALDOB stránka s podrobnostmi o genu v UCSC Genome Browser.
Galerie PDB | |
|---|---|
|
