Aldoláza A - Aldolase A
| fruktóza-bisfosfát aldoláza | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Identifikátory | |||||||||
| EC číslo | 4.1.2.13 | ||||||||
| Číslo CAS | 9024-52-6 | ||||||||
| Databáze | |||||||||
| IntEnz | IntEnz pohled | ||||||||
| BRENDA | Vstup BRENDA | ||||||||
| EXPASY | Pohled NiceZyme | ||||||||
| KEGG | Vstup KEGG | ||||||||
| MetaCyc | metabolická cesta | ||||||||
| PRIAM | profil | ||||||||
| PDB struktur | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| Genová ontologie | AmiGO / QuickGO | ||||||||
| |||||||||
Aldoláza A (ALDOAnebo ALDA), také známý jako fruktóza-bisfosfát aldoláza, je enzym že u lidí je kódován ALDOA gen na chromozomu 16.
Protein kódovaný tímto genem je a glykolytický enzym, který katalyzuje reverzibilní přeměnu fruktóza-1,6-bisfosfát na glyceraldehyd-3-fosfát (G3P) a dihydroxyaceton fosfát (DHAP). Tři aldoláza isozymy (A, B a C), kódované třemi různými geny, jsou během vývoje odlišně exprimovány. Aldoláza A se nachází ve vyvíjejícím se embryu a je produkována v ještě větším množství v dospělém svalu. Exprese aldolázy A je potlačována v dospělých játrech, ledvinách a střevech a podobně aldoláza C. hladiny v mozku a jiné nervové tkáni. S nedostatkem aldolázy A je spojován myopatie a hemolytická anémie. Alternativní sestřih a použití alternativního promotoru vede k několika variantám přepisu. Příbuzný pseudogeny byly identifikovány na chromozomech 3 a 10. [poskytl RefSeq, srpen 2011][5]
Struktura
ALDOA je a homotetramer a jeden ze tří izoenzymů aldolázy (A, B a C) kódovaných třemi různými geny.[6][7] The ALDOA gen obsahuje 8 exony a 5' UTR IB.[7] Klíč aminokyseliny odpovědné za jeho katalytickou funkci. The zbytek Tyr363 funguje jako acidobazický katalyzátor pro protonující C3 v Podklad, zatímco Lys146 je navržen ke stabilizaci záporného náboje výsledného konjugovaná báze Tyr363 a napjatá konfigurace C-terminál. Reziduum Glu187 se účastní mnoha funkcí, včetně katalýzy FBP aldolázou, acidobazické katalýzy během vazby na substrát, dehydratace a štěpení substrátu.[8] Ačkoli ALDOA lokalizuje do jádra, postrádá jakékoli známé jaderné lokalizační signály (NLS).[9]
Mechanismus
U savčí aldolázy je klíčovým katalyzátorem aminokyselina zbytky podílející se na reakci jsou lysin a tyrosin. Tyrosin působí jako účinný akceptor vodíku, zatímco lysin kovalentně váže a stabilizuje meziprodukty. Mnoho bakterie použijte dva hořčík ionty místo lysinu.
 Reakční mechanismus aldolázy. Zkratky: DHAP - dihydroxyaceton fosfát; Frul, 6bP - fruktóza-1,6-bisfosfát; GAD - glyceraldehyd 3-fosfát;Boční řetězce aminokyseliny reaktivního místa aminokyseliny jsou uvedeny v modrý. |
| β-D-fruktóza 1,6-fosfát | fruktóza-bisfosfát aldoláza | D-glyceraldehyd-3-fosfát | dihydroxyaceton fosfát | ||
 |  | + |  | ||
 | |||||
Sloučenina C05378 na KEGG Databáze cest. Enzym 4.1.2.13 na KEGG Databáze cest. Sloučenina C00111 na KEGG Databáze cest. Sloučenina C00118 na KEGG Databáze cest.
Číslování atomů uhlíku naznačuje osud uhlíků podle jejich polohy ve fruktóza-6-fosfátu.
Funkce
ALDOA je klíčovým enzymem ve čtvrtém kroku glykolýzy i v reverzní dráze glukoneogeneze. Katalyzuje reverzibilní přeměnu fruktóza-1,6-bisfosfátu na glyceraldehyd-3-fosfát a dihydroxyaceton fosfát aldol štěpení vazby C3 – C4. Ve výsledku je klíčovým hráčem ATP biosyntéza.[6][8][9][10][11] ALDOA také přispívá k dalším funkcím „měsíčního svitu“, jako je údržba svalů, regulace tvaru a pohyblivosti buněk, pruhovaný sval kontrakce, aktin cytoskelet organizace a regulace buněčné proliferace.[6][9][10] ALDOA pravděpodobně reguluje remodelaci aktinového cytoskeletu interakcí s cytohesin-2 (ARNO) a Arf6.[10]
ALDOA je všudypřítomně exprimován ve většině tkání, i když je převážně exprimován ve vývoji embrya a svalu dospělých.[6][11] v lymfocyty „ALDOA je převládající izoformou aldolázy.[11] V buňce typicky ALDOA lokalizuje do cytoplazma, ale může se lokalizovat do jádro v době Syntéza DNA z buněčný cyklus S fáze. Tato nukleární lokalizace je regulována proteinem kinázy AKT a str. Předpokládá se, že jádro slouží jako rezervoár pro ALDOA za podmínek nízké hladiny glukózy.[9] ALDOA byl také nalezen v mitochondrie.[11]
ALDOA je regulován substráty energetického metabolismu glukóza, laktát, a glutamin.[9] V člověku žírné buňky (MC) bylo pozorováno, že ALDOA podléhá posttranslační regulaci proteinem tyrosin nitrace, což může změnit jeho příbuzného afinita pro FBP a / nebo IP3. Tato změna pak ovlivní IP3 a PLC signalizační kaskády v IgE-závislých odpovědích.[11]
Klinický význam
Aldoláza A (ALDOA) je vysoce exprimována u mnoha druhů rakoviny, včetně spinocelulární karcinom plic (LSCC), rakovina ledvin, a hepatocelulární karcinom. Předpokládá se, že nadměrná exprese ALDOA zvyšuje glykolýzu v těchto nádorových buňkách a podporuje jejich růst. V LSCC jeho upregulace koreluje s metastáza a špatná prognóza, zatímco její downregulace snižuje motilitu nádorových buněk a tumorigeneze. ALDOA by tedy mohl být potenciálním LSCC biomarker a terapeutický lékový cíl.[6]
Nedostatek aldolázy A. je vzácný, autosomální recesivní porucha, která je spojena s hemolýza a doprovázené slabostí, bolestí svalů a myopatie.[7]
Interaktivní mapa cest
Kliknutím na geny, bílkoviny a metabolity níže zobrazíte odkazy na příslušné články.[§ 1]
- ^ Interaktivní mapu cest lze upravit na WikiPathways: „GlycolysisGluconeogenesis_WP534“.
Interakce
Aldoláza A byla prokázána komunikovat s:
- PLD2,[12]
- aktin,[11]
- GLUT4,[13]
- fosfolipáza D2,[13]
- lehký řetězec 8 z dynein,[13]
- erytrocytový aniontoměnič Band 3 protein,[13]
- ryanodinový receptor,[11]
- Cytohesin-2,[10] a
- V-ATPáza (vakuolární typ H + -ATPázy).[10]
Viz také
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000149925 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000030695 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Entrez Gene: ALDOA aldoláza A, fruktóza-bisfosfát“.
- ^ A b C d E Du, S; Guan, Z; Hao, L; Píseň, Y; Wang, L; Gong, L; Liu, L; Qi, X; Hou, Z; Shao, S (2014). „Fruktóza-bisfosfát aldoláza a je potenciálním markerem karcinomu plicních spinocelulárních buněk spojeným s metastázami a podporuje tumorigenezi a migraci plicních buněk“. PLOS ONE. 9 (1): e85804. Bibcode:2014PLoSO ... 985804D. doi:10.1371 / journal.pone.0085804. PMC 3900443. PMID 24465716.
- ^ A b C Yao, DC; Tolan, DR; Murray, MF; Harris, DJ; Darras, BT; Geva, A; Neufeld, EJ (15. března 2004). "Hemolytická anémie a těžká rhabdomyolýza způsobená složenými heterozygotními mutacemi genu pro erytrocytový / svalový isozym aldolázy, ALDOA (Arg303X / Cys338Tyr)". Krev. 103 (6): 2401–3. doi:10.1182 / krev-2003-09-3160. PMID 14615364.
- ^ A b Tittmann, K (prosinec 2014). „Sladcí sourozenci s různými tvářemi: mechanismy FBP a F6P aldolázy, transaldolázy, transketolázy a fosfoketolázy byly znovu navštíveny ve světle nedávných strukturálních údajů“. Bioorganická chemie. 57: 263–80. doi:10.1016 / j.bioorg.2014.09.001. PMID 25267444.
- ^ A b C d E Mamczur, P; Gamian, A; Kolodziej, J; Dziegiel, P; Rakus, D (prosinec 2013). „Jaderná lokalizace aldolázy A koreluje s buněčnou proliferací“. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - výzkum molekulárních buněk. 1833 (12): 2812–22. doi:10.1016 / j.bbamcr.2013.07.013. PMID 23886627.
- ^ A b C d E Merkulová, M; Hurtado-Lorenzo, A; Hosokawa, H; Zhuang, Z; Brown, D; Ausiello, DA; Marshansky, V (červen 2011). „Aldoláza přímo interaguje s ARNO a moduluje morfologii buněk a distribuci kyselých vezikul“. American Journal of Physiology. Fyziologie buněk. 300 (6): C1442-55. doi:10.1152 / ajpcell.00076.2010. PMC 3118619. PMID 21307348.
- ^ A b C d E F G Sekar, Y; Moon, TC; Slupsky, CM; Befus, AD (1. července 2010). „Nitrace proteinů tyrosinem aldolázy v žírných buňkách: věrohodná cesta v regulaci funkce žírných buněk zprostředkovaná oxidem dusnatým“. Journal of Immunology. 185 (1): 578–87. doi:10,4049 / jimmunol.0902720. PMID 20511553.
- ^ Kim, Jong Hyun; Lee Sukmook; Kim Jung Hwan; Lee Taehoon G; Hirata Masato; Suh Pann-Ghill; Ryu Sung Ho (březen 2002). "Fosfolipáza D2 přímo interaguje s aldolázou prostřednictvím její PH domény". Biochemie. Spojené státy. 41 (10): 3414–21. doi:10.1021 / bi015700a. ISSN 0006-2960. PMID 11876650.
- ^ A b C d St-Jean, M; Izard, T; Sygusch, J (11. května 2007). „Hydrofobní kapsa v aktivním místě glykolytické aldolázy zprostředkovává interakce s proteinem Wiskott-Aldrichova syndromu“. The Journal of Biological Chemistry. 282 (19): 14309–15. doi:10.1074 / jbc.m611505200. PMID 17329259.
Další čtení
- Pfleiderer G, Thöner M, Wachsmuth ED (1976). "Histologické vyšetření složení aldolázy jako monomeru buněk z lidské ledviny a hypernefroidního karcinomu". Beiträge zur Pathologie. 156 (3): 266–79. doi:10.1016 / s0005-8165 (75) 80166-1. PMID 766744.
- Rehbein-Thöner M, Pfleiderer G (1977). "Změny ve vzorci izoenzymu aldolázy během vývoje lidské ledviny a tenkého střeva - prokázány v orgánových extraktech a tkáňových řezech". Hoppe-Seylerova Z. Physiol. Chem. 358 (2): 169–80. doi:10.1515 / bchm2.1977.358.1.169. PMID 844801.
- Wachsmuth ED (1976). „Diferenciace epiteliálních buněk v lidském jejunu: lokalizace a kvantifikace aminopeptidázy, alkalické fosfatázy a aldolázových izozymů v tkáňových řezech“. Histochemie. 48 (2): 101–9. doi:10.1007 / BF00494548. PMID 955981. S2CID 6347675.
- Lee KN, Maxwell MD, Patterson MK a kol. (1992). „Identifikace transglutaminázových substrátů v buňkách rakoviny tlustého střeva HT29: použití 5- (biotinamido) pentylaminu jako sondy specifické pro transglutaminázu“. Biochim. Biophys. Acta. 1136 (1): 12–6. doi:10.1016 / 0167-4889 (92) 90078-P. PMID 1353685.
- Dawson SJ, White LA (1992). „Léčba endokarditidy Haemophilus aphrophilus ciprofloxacinem“. J. Infect. 24 (3): 317–20. doi:10.1016 / S0163-4453 (05) 80037-4. PMID 1602151.
- Mukai T, Arai Y, Yatsuki H a kol. (1991). „Další promotor funguje v lidském genu pro aldolázu A, ale ne u potkanů“. Eur. J. Biochem. 195 (3): 781–7. doi:10.1111 / j.1432-1033.1991.tb15766.x. PMID 1999195.
- Gamblin SJ, Davies GJ, Grimes JM a kol. (1991). "Aktivita a specifičnost lidských aldoláz". J. Mol. Biol. 219 (4): 573–6. doi:10.1016 / 0022-2836 (91) 90650-U. PMID 2056525.
- Vértessy BG, Orosz F, Ovádi J (1991). „Modulace interakce mezi aldolázou a glycerol-fosfátdehydrogenázou pomocí fosfátů fruktózy“. Biochim. Biophys. Acta. 1078 (2): 236–42. doi:10.1016 / 0167-4838 (91) 90564-g. PMID 2065091.
- Takasaki Y, Takahashi I, Mukai T, Hori K (1990). „Lidská aldoláza A pacienta s hemolytickou anémií se substitucí Asp-128 ---- Gly: vlastnosti enzymu generovaného v E. coli transfektovaného expresním plazmidem pHAAD128G“. J. Biochem. 108 (2): 153–7. doi:10.1093 / oxfordjournals.jbchem.a123174. PMID 2229018.
- Gamblin SJ, Cooper B, Millar JR a kol. (1990). "Krystalová struktura aldolázy lidského svalu při rozlišení 3,0 A". FEBS Lett. 262 (2): 282–6. doi:10.1016 / 0014-5793 (90) 80211-Z. PMID 2335208. S2CID 46133456.
- Kishi H, Mukai T, Hirono A a kol. (1988). „Lidská aldoláza Nedostatek spojený s hemolytickou anémií: termolabilní aldoláza způsobená mutací jedné báze“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 84 (23): 8623–7. Bibcode:1987PNAS ... 84.8623K. doi:10.1073 / pnas.84.23.8623. PMC 299598. PMID 2825199.
- Izzo P, Costanzo P, Lupo A a kol. (1987). "Nový lidský druh mRNA aldolázy A z fibroblastů". Eur. J. Biochem. 164 (1): 9–13. doi:10.1111 / j.1432-1033.1987.tb10984.x. PMID 3030757.
- Inagaki H, Haimoto H, Hosoda S, Kato K (1988). „Aldoláza C je lokalizována v neuroendokrinních buňkách“. Experientia. 44 (9): 749–51. doi:10.1007 / BF01959149. PMID 3046960. S2CID 10109239.
- Freemont PS, Dunbar B, Fothergill-Gilmore LA (1988). „Kompletní aminokyselinová sekvence aldolázy lidského kosterního svalu fruktóza-bisfosfát“. Biochem. J. 249 (3): 779–88. doi:10.1042 / bj2490779. PMC 1148774. PMID 3355497.
- Izzo P, Costanzo P, Lupo A a kol. (1988). "Gen lidské aldolázy A. Strukturální organizace a tkáňově specifická exprese pomocí více promotorů a alternativní zpracování mRNA". Eur. J. Biochem. 174 (4): 569–78. doi:10.1111 / j.1432-1033.1988.tb14136.x. PMID 3391172.
- Maire P, Gautron S, Hakim V a kol. (1988). "Charakterizace tří volitelných promotorů v 5 'oblasti lidského genu pro aldolázu A". J. Mol. Biol. 197 (3): 425–38. doi:10.1016/0022-2836(87)90556-0. PMID 3441006.
- Kukita A, Yoshida MC, Fukushige S, et al. (1987). "Molekulární genové mapování genu lidské aldolázy A (ALDOA) na chromozom 16". Hučení. Genet. 76 (1): 20–6. doi:10.1007 / BF00283044. PMID 3570299. S2CID 162055.
- Tolan DR, Niclas J, Bruce BD, Lebo RV (1987). „Evoluční důsledky umístění chromozomů lidské aldolázy-A, -B, -C a -pseudogenu“. Dopoledne. J. Hum. Genet. 41 (5): 907–24. PMC 1684339. PMID 3674018.
- Sakakibara M, Mukai T, Hori K (1985). "Nukleotidová sekvence klonu cDNA pro lidskou aldolázu: poselská RNA v játrech". Biochem. Biophys. Res. Commun. 131 (1): 413–20. doi:10.1016 / 0006-291X (85) 91818-2. PMID 3840020.
- Ovádi J, Mohamed Osman IR, Batke J (1983). "Interakce disociovatelné glycerol-3-fosfátdehydrogenázy a fruktóza-1,6-bisfosfát aldolázy. Kvantitativní analýza pomocí vnější fluorescenční sondy". Eur. J. Biochem. 133 (2): 433–7. doi:10.1111 / j.1432-1033.1983.tb07482.x. PMID 6406231.
externí odkazy
- http://pdbdev.sdsc.edu:48346/pdb/molecules/pdb50_5.html[trvalý mrtvý odkaz ]
- Fruktóza-bisfosfát + aldoláza v americké národní lékařské knihovně Lékařské předměty (Pletivo)
- ALDOA
- ES 4.1.2.13
- Člověk ALDOA umístění genomu a ALDOA stránka s podrobnostmi o genu v UCSC Genome Browser.
- PDBe-KB poskytuje přehled všech strukturních informací dostupných v PDB pro lidskou fruktóza-bisfosfát aldolázu A
Galerie PDB | |
|---|---|
|
ATP ADP ATP ADP + + 2 ×  2 ×  2 × 3-fosfoglycerát 2 ×  2 × 2-fosfoglycerát 2 ×  2 × Fosfoenolpyruvát 2 ×  ADP ATP 2 × Pyruvát 2 ×  |
