CYP24A1 - CYP24A1
Cytochrome P450 family 24 subfamily A member 1 (zkráceně CYP24A1) je členem cytochrom P450 nadrodina enzymů kódovaných CYP24A1 gen. Je to mitochondriální monooxygenáza který katalyzuje reakce včetně 24-hydroxylace kalcitriol (1,25-dihydroxyvitamin D3).[5] Bylo také identifikováno jako vitamin D3 24-hydroxyláza.(ES 1.14.15.16 )
Funkce
CYP24A1 je enzym exprimovaný v mitochondrie lidí a jiných druhů. Katalyzuje hydroxylační reakce, které vedou k degradaci 1,25-dihydroxyvitamin D3, fyziologicky aktivní forma Vitamín D. Vzniká hydroxylace postranního řetězce kyselina kalcitroová a další metabolity, které se vylučují žluč.[5][6]
CYP24A1 byl identifikován na začátku 70. let a nejprve se předpokládalo, že se účastní metabolismu vitaminu D jako renální 25-hydroxyvitamin D3-24-hydroxyláza, modifikující kalcifediol (25-hydroxyvitamin D) k výrobě 24,25-dihydroxycholekalciferol (24,25-dihydroxyvitamin D). Následující studie používající rekombinantní CYP24A1 ukázaly, že může také katalyzovat mnoho dalších hydroxylačních reakcí na uhlících postranního řetězce známých jako C-24 a C-23 v obou 25-OH-D3 a aktivní hormonální forma, 1,25- (OH)2D3. Nyní se považuje za zodpovědnou za celou pětistupňovou 24-oxidační cestu od 1,25- (OH)2D3 produkující kyselinu kalcitroovou.[6]
CYP24A1 je také schopen katalyzovat další cestu, která začíná 23-hydroxylací 1,25- (OH)2D3 a vrcholí 1,25- (OH)2D3-26,23-lakton.[6]
Boční řetězy ergokalciferol (Vitamín D2) deriváty, 25-OH-D2 a 1,25- (OH)2D2, jsou také hydroxylovány CYP24A1.[6]
Struktura CYP24A1 je mezi různými druhy vysoce konzervativní, i když rovnováha funkcí se může lišit.[6] Alternativně byly pro tento gen nalezeny sestřižené varianty transkriptu kódující různé izoformy.
Tento enzym hraje důležitou roli v homeostáza vápníku a endokrinní systém vitaminu D prostřednictvím regulace hladiny vitaminu D.3.
Interaktivní mapa cest
Kliknutím na geny, proteiny a metabolity níže můžete odkazovat na příslušné články. [§ 1]
- ^ Interaktivní mapu cest lze upravit na WikiPathways: „VitaminDSynthesis_WP1531“.
Nařízení
CYP24A1 je exprimován ve tkáních, které jsou považovány za cíle vitaminu D, včetně ledvin, střev a kostí. Transkripce genu CYP24A1 je výrazně indukovatelná 1,25- (OH)2D3 vazba na receptor vitaminu D..[6] Gen má silný, pozitivní prvek reakce na vitamin D. v promotér. Regulací exprese CYP24A1, a negativní zpětná vazba je vytvořen kontrolní systém k omezení účinků 1,25- (OH)2D3.[6]
PTH a FGF23 také regulují expresi genu CYP24A1.[6] Dále je translačně regulován prostřednictvím IRES v rámci 5'UTR, který reaguje na zánětlivé prostředí.[7]
Klinický význam
Abnormální fungování CYP24A1 je považováno za jednu z příčin těžkého kojence hyperkalcémie.[8] Stále častěji jsou však pacienti diagnostikováni i v dospělosti, často s hyperkalcémií.[9] Pacienti s mutacemi genu CYP24A1 mají zvýšené koncentrace vápníku v séru, zvýšené sérové 1,25- (OH)2D, potlačené koncentrace PTH, hyperkalciurie, nefrokalcinóza, nefrolitiáza a někdy snížená hustota kostí. Rozdíly v genu lze nalézt také u lidí s ledvinovými kameny.[10]
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000019186 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání Ensembl 89: ENSMUSG00000038567 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ A b „Entrez Gene: CYP24A1 cytochrom P450, rodina 24, podčeleď A, polypeptid 1“.
- ^ A b C d E F G h Jones G, Prosser DE, Kaufmann M (leden 2014). „Metabolismus vitaminu D zprostředkovaný cytochromem P450“. Journal of Lipid Research. 55 (1): 13–31. doi:10.1194 / jlr.R031534. PMC 3927478. PMID 23564710.
- ^ Rübsamen D, Kunze MM, Buderus V, Brauß TF, Bajer MM, Brüne B, Schmid T (01.01.2014). „Zánětlivé podmínky indukují IRES-dependentní překlad cyp24a1“. PLOS ONE. 9 (1): e85314. Bibcode:2014PLoSO ... 985314R. doi:10.1371 / journal.pone.0085314. PMC 3885688. PMID 24416388.
- ^ Dauber A, Nguyen TT, Sochett E, Cole DE, Horst R, Abrams SA, Carpenter TO, Hirschhorn JN (únor 2012). „Genetický defekt CYP24A1, genu 24-hydroxylázy vitaminu D, u pacienta s těžkou infantilní hyperkalcémií“. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 97 (2): E268-74. doi:10.1210 / jc.2011-1972. PMC 3275367. PMID 22112808.
- ^ https://www.intechopen.com/books/a-critical-evaluation-of-vitamin-d-basic-overview/clinical-and-biochemical-features-of-patients-with-cyp24a1-mutations. Chybějící nebo prázdný
| název =(Pomoc) - ^ Tebben PJ, Singh RJ, Kumar R (říjen 2016). „Hyperkalcémie zprostředkovaná vitaminem D: mechanismy, diagnostika a léčba“. Endokrinní hodnocení. 37 (5): 521–547. doi:10.1210 / er.2016-1070. PMC 5045493. PMID 27588937.
externí odkazy
- Člověk CYP24A1 umístění genomu a CYP24A1 stránka s podrobnostmi o genu v UCSC Genome Browser.
Další čtení
- Okuda K, Usui E, Ohyama Y (srpen 1995). "Nedávný pokrok v enzymologii a molekulární biologii enzymů podílejících se na metabolismu vitaminu D". Journal of Lipid Research. 36 (8): 1641–52. PMID 7595086.
- Chen KS, DeLuca HF (červenec 1995). „Klonování lidského promotoru genu 1 alfa, 25-dihydroxyvitamin D-3 24-hydroxylázy a identifikace dvou prvků reagujících na vitamin D“. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - genová struktura a exprese. 1263 (1): 1–9. doi:10.1016 / 0167-4781 (95) 00060-t. PMID 7632726.
- Robertson NG, Khetarpal U, Gutiérrez-Espeleta GA, Bieber FR, Morton CC (září 1994). „Izolace nových a známých genů z knihovny lidského kochleárního cDNA pomocí subtraktivní hybridizace a diferenciálního screeningu“. Genomika. 23 (1): 42–50. doi:10.1006 / geno.1994.1457. PMID 7829101.
- Chen ML, Heinrich G, Ohyama YI, Okuda K, Omdahl JL, Chen TC, Holick MF (říjen 1994). "Exprese 25-hydroxyvitamin D3-24-hydroxylázy mRNA v kultivovaných lidských keratinocytech". Sborník Společnosti pro experimentální biologii a medicínu. 207 (1): 57–61. doi:10.3181/00379727-207-43791. PMID 7938037. S2CID 22566441.
- Labuda M, Lemieux N, Tihy F, Prinster C, Glorieux FH (listopad 1993). „Lidská podjednotka 25-hydroxyvitamínu D 24-hydroxylázy cytochromu P450 se mapuje na jiné chromozomální umístění, než jaké má křivice s nedostatkem pseudovitaminu D“. Journal of Bone and Mineral Research. 8 (11): 1397–406. doi:10.1002 / jbmr.5650081114. PMID 8266831. S2CID 32582996.
- Hahn CN, Baker E, Laslo P, May BK, Omdahl JL, Sutherland GR (1993). "Lokalizace lidského genu pro vitamin D 24-hydroxylázu (CYP24) na chromozom 20q13.2 -> q13.3". Cytogenetika a genetika buněk. 62 (4): 192–3. doi:10.1159/000133473. PMID 8440135.
- Chen KS, Prahl JM, DeLuca HF (květen 1993). "Izolace a exprese lidské 1,25-dihydroxyvitamin D3 24-hydroxylázy cDNA". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 90 (10): 4543–7. Bibcode:1993PNAS ... 90.4543C. doi:10.1073 / pnas.90.10.4543. PMC 46548. PMID 8506296.
- Bland R, Walker EA, Hughes SV, Stewart PM, Hewison M (květen 1999). „Konstitutivní exprese 25-hydroxyvitaminu D3-1alfa-hydroxylázy v transformované buněčné linii lidského proximálního tubulu: důkaz přímé regulace metabolismu vitaminu D vápníkem“. Endokrinologie. 140 (5): 2027–34. doi:10.1210 / en.140.5.2027. PMID 10218951.
- Taniguchi T, Eto TA, Shiotsuki H, Sueta H, Higashi S, Iwamura T, Okuda KI, Setoguchi T (leden 2001). „Nově zavedená testovací metoda pro 25-hydroxyvitamin D3 24-hydroxylázu odhalila mnohem nižší Km pro 25-hydroxyvitamin D3 než pro 1alfa, 25-dihydroxyvitamin D3“. Journal of Bone and Mineral Research. 16 (1): 57–62. doi:10.1359 / jbmr.2001.16.1.57. PMID 11149490. S2CID 23117091.
- Farhan H, Cross HS (listopad 2002). "Transkripční inhibice CYP24 genisteinem". Annals of the New York Academy of Sciences. 973 (1): 459–62. Bibcode:2002NYASA.973..459F. doi:10.1111 / j.1749-6632.2002.tb04683.x. PMID 12485911. S2CID 30861453.
- Theodoropoulos C, Demers C, Delvin E, Ménard D, Gascon-Barré M (duben 2003). „Kalcitriol reguluje expresi genů kódujících tři klíčové hydroxylázy vitaminu D3 a enzym CYP3A4 metabolizující léky ve střevě lidského plodu“. Klinická endokrinologie. 58 (4): 489–99. doi:10.1046 / j.1365-2265.2003.01743.x. PMID 12641633. S2CID 44330630.
- Fritsche J, Mondal K, Ehrnsperger A, Andreesen R, Kreutz M (listopad 2003). „Regulace 25-hydroxyvitaminu D3-1 alfa-hydroxylázy a produkce 1 alfa, 25-dihydroxyvitaminu D3 lidskými dendritickými buňkami“. Krev. 102 (9): 3314–6. doi:10.1182 / krev-2002-11-3521. PMID 12855575.
- Nguyen TM, Lieberherr M, Fritsch J, Guillozo H, Alvarez ML, Fitouri Z, Jehan F, Garabédian M (únor 2004). „Rychlé účinky 1,25-dihydroxyvitaminu D3 vyžadují receptor vitaminu D a ovlivňují aktivitu 24-hydroxylázy: studie na fibroblastech lidské kůže nesoucích mutace receptoru vitaminu D“. The Journal of Biological Chemistry. 279 (9): 7591–7. doi:10,1074 / jbc.M309517200. PMID 14665637.
- Mimori K, Tanaka Y, Yoshinaga K, Masuda T, Yamashita K, Okamoto M, Inoue H, Mori M (únor 2004). „Klinický význam nadměrné exprese potenciálního onkogenu CYP24 u rakoviny jícnu“. Annals of Oncology. 15 (2): 236–41. doi:10.1093 / annonc / mdh056. PMID 14760115.
- Sawada N, Kusudo T, Sakaki T, Hatakeyama S, Hanada M, Abe D, Kamao M, Okano T, Ohta M, Inouye K (duben 2004). "Nový metabolismus 1 alfa, 25-dihydroxyvitaminu D3 s odštěpením vazby C24-C25 katalyzovaný lidským CYP24A1". Biochemie. 43 (15): 4530–7. doi:10.1021 / bi030207f. PMID 15078099.
- Kusudo T, Sakaki T, Abe D, Fujishima T, Kittaka A, Takayama H, Hatakeyama S, Ohta M, Inouye K (září 2004). "Metabolismus A-kruhových diastereomerů 1alfa, 25-dihydroxyvitaminu D3 prostřednictvím CYP24A1". Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 321 (4): 774–82. doi:10.1016 / j.bbrc.2004.07.040. PMID 15358094.
- Pascussi JM, Robert A, Nguyen M, Walrant-Debray O, Garabedian M, Martin P, Pineau T, Saric J, Navarro F, Maurel P, Vilarem MJ (leden 2005). „Možné zapojení exprese CYP24 receptoru pregnanu X do osteomalacie vyvolané léky“. The Journal of Clinical Investigation. 115 (1): 177–86. doi:10,1172 / JCI21867. PMC 539191. PMID 15630458.