OGDH - OGDH
Alfa-ketoglutarát dehydrogenáza také známý jako Složka 2-oxoglutarát dehydrogenázy E1, mitochondriální je enzym že u lidí je kódován OGDH gen.[5][6][7]
Struktura
Gen
Gen OGDH je lokalizován na 7. chromozomu, přičemž specifické umístění je 7p14-p13. V genu je 26 exonů.[7]
Protein
Tento gen kóduje podjednotku, která katalyzuje oxidační dekarboxylaci alfa-ketoglutarátu na sukcinyl-CoA ve svém aktivním místě ve čtvrtém kroku metabolického cyklu kyseliny citronové tak, že působí jako báze pro usnadnění dekarboxylace. Hlavní zbytky odpovědné za katalýzu jsou považovány za His 260, Phe 227, Gln685, His 729, Ser302 a His 298.[8]
Funkce
Tento gen kóduje jednu podjednotku 2-oxoglutarát dehydrogenáza komplex. Tento komplex katalyzuje celkovou přeměnu 2-oxoglutarát (alfa-ketoglutarát) na sukcinyl-CoA a CO2 Během cyklus kyseliny citronové. Protein je umístěn v mitochondriální matrici a jako kofaktor používá thiamin pyrofosfát.[7] Celková komplexní katalýza napomáhá udržováním nezbytných substrátů pro reakci v blízkosti enzymu, což vytváří situaci, ve které je pravděpodobnější, že substrát bude v příznivé konformaci a orientaci. Tento enzym je také součástí většího multienzymového komplexu, který směruje meziprodukty při katalýze mezi podjednotkami komplexu, čímž minimalizuje nežádoucí vedlejší reakce. Nejen, že podjednotky přepravují produkty tam a zpět, ale každá z podjednotek v homodimeru E1o je spojena prostřednictvím dutiny lemované kyselými zbytky, čímž se zvyšuje schopnost dimeru působit jako báze. Orientace dutiny umožňuje přímý přenos meziproduktu do podjednotky E2o.[9]
Mechanismus
Předpokládá se, že protein kódovaný OGDH má jediné aktivní místo. Enzym také vyžaduje dva kofaktory, aby správně fungoval, thiamindifosfát a dvojmocný iont hořčíku. Specifický mechanismus podjednotky není v současné době znám; nicméně, existuje několik teorií o tom, jak to funguje, mezi nimi je teorie Hexa Uni Ping Pong.[10] I když mechanismus není zcela znám, byla vypočítána kinetická data a jsou následující: Km je 0,14 ± 0,04 mM a Vmax je 9 ± 3 μmol / (min * mg).[11]
Nařízení
Tato podjednotka, známá jako E1o, katalyzuje krok omezující rychlost v cyklus kyseliny citronové a leží daleko od rovnováhy; celková změna v Gibbsova volná energie je ΔG = -33 kJ / mol. Významná změna energie z něj činí zásadní bod regulace nejen pro cyklus kyseliny citronové, ale také pro celý buněčné dýchání cesta. Jako takový je E1o inhibován jak NADH, tak Succinyl-CoA prostřednictvím nekompetitivní inhibice zpětné vazby.[8]
Klinický význam
Předpokládá se, že vrozený nedostatek aktivity 2-oxoglutarátdehydrogenázy vede k hypotonie, metabolická acidóza, a hyperlaktatémie. Je charakterizován hromaděním chemické látky zvané kyselina mléčná v těle a řadou neurologických problémů. Známky a příznaky tohoto stavu se obvykle poprvé objevují krátce po narození a mohou se u postižených jedinců značně lišit. Nejběžnějším rysem je potenciálně život ohrožující nahromadění kyseliny mléčné (laktátová acidóza), které může způsobit nevolnost, zvracení, závažné problémy s dýcháním a abnormální srdeční rytmus. Lidé s nedostatkem pyruvátdehydrogenázy mají obvykle také neurologické problémy. Většina z nich má opožděný vývoj mentálních schopností a motorických schopností, jako je sedění a chůze. Mezi další neurologické problémy patří mentální postižení, záchvaty, slabý svalový tonus (hypotonie), špatná koordinace a potíže s chůzí. Někteří postižení jedinci mají abnormální mozkové struktury, jako je nedostatečný vývoj tkáně spojující levou a pravou polovinu mozku (corpus callosum), plýtvání (atrofie) vnější části mozku známé jako mozková kůra nebo místa poškození tkáně (léze) na některých částech mozku. Kvůli závažným účinkům na zdraví mnoho jedinců s nedostatkem pyruvátdehydrogenázy nepřežije minulé dětství, i když někteří mohou žít v dospívání nebo dospělosti.[7]
Interaktivní mapa cest
Kliknutím na geny, proteiny a metabolity níže můžete odkazovat na příslušné články. [§ 1]
- ^ Interaktivní mapu cest lze upravit na WikiPathways: „TCACycle_WP78“.
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000105953 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000020456 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ Koike K, Urata Y, Goto S (březen 1992). "Klonování a nukleotidová sekvence cDNA kódující lidskou 2-oxoglutarátdehydrogenázu (lipoamid)". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 89 (5): 1963–7. doi:10.1073 / pnas.89.5.1963. PMC 48574. PMID 1542694.
- ^ Szabo P, Cai X, Ali G, Blass JP (březen 1994). „Lokalizace genu (OGDH) kódujícího složku E1k komplexu alfa-ketoglutarátdehydrogenázy na chromozom 7p13-p11.2“. Genomika. 20 (2): 324–6. doi:10.1006 / geno.1994.1178. PMID 8020988.
- ^ A b C d "Entrez Gene: oxoglutarát (alfa-ketoglutarát) dehydrogenáza (lipoamid)".
- ^ A b Frank RA, Price AJ, Northrop FD, Perham RN, Luisi BF (květen 2007). „Krystalová struktura složky E1 multienzymového komplexu 2-oxoglutarátdehydrogenázy Escherichia coli“. Journal of Molecular Biology. 368 (3): 639–51. doi:10.1016 / j.jmb.2007.01.080. PMID 17367808.
- ^ Voet DJ, Voet JG, Pratt CW (2010). „Kapitola 18, Mitochondriální syntéza ATP“. Principy biochemie (4. vydání). Wiley. p. 669. ISBN 978-0-470-23396-2.
- ^ McMinn CL, Ottaway JH (březen 1977). „Studie mechanismu a kinetiky systému 2-oxoglutarátdehydrogenázy ze srdce prasete“. The Biochemical Journal. 161 (3): 569–81. doi:10.1042 / bj1610569. PMC 1164543. PMID 192200.
- ^ Leung PS, Rossaro L, Davis PA, Park O, Tanaka A, Kikuchi K, Miyakawa H, Norman GL, Lee W, Gershwin ME (listopad 2007). „Antimitochondriální protilátky při akutním selhání jater: důsledky pro primární biliární cirhózu“. Hepatologie. 46 (5): 1436–42. doi:10,1002 / hep. 21828. PMC 3731127. PMID 17657817.
Další čtení
- Shi Q, Chen HL, Xu H, Gibson GE (březen 2005). „Redukce v podjednotce E2k komplexu alfa-ketoglutarát dehydrogenázy má účinky nezávislé na aktivitě komplexu“. The Journal of Biological Chemistry. 280 (12): 10888–96. doi:10,1074 / jbc.M409064200. PMID 15649899.
- Rual JF, Venkatesan K, Hao T, Hirozane-Kishikawa T, Dricot A, Li N, Berriz GF, Gibbons FD, Dreze M, Ayivi-Guedehoussou N, Klitgord N, Simon C, Boxem M, Milstein S, Rosenberg J, Goldberg DS, Zhang LV, Wong SL, Franklin G, Li S, Albala JS, Lim J, Fraughton C, Llamosas E, Cevik S, Bex C, Lamesch P, Sikorski RS, Vandenhaute J, Zoghbi HY, Smolyar A, Bosak S, Sequerra R, Doucette-Stamm L, Cusick ME, Hill DE, Roth FP, Vidal M (říjen 2005). „Směrem k mapě interakční sítě lidský protein-protein v měřítku proteomu“. Příroda. 437 (7062): 1173–8. doi:10.1038 / nature04209. PMID 16189514. S2CID 4427026.
- Reed LJ, Hackert ML (červen 1990). "Vztahy mezi strukturou a funkcí v dihydrolipoamid acyltransferázách". The Journal of Biological Chemistry. 265 (16): 8971–4. PMID 2188967.
- Sanger Center, The; Washington University Genome Sequencing Cente, The (listopad 1998). „Směrem k úplné sekvenci lidského genomu“. Výzkum genomu. 8 (11): 1097–108. doi:10.1101 / gr.8.11.1097. PMID 9847074.
- Bonaldo MF, Lennon G, Soares MB (září 1996). „Normalizace a odčítání: dva přístupy k usnadnění objevování genů“. Výzkum genomu. 6 (9): 791–806. doi:10,1101 / gr. 6.9.791. PMID 8889548.
- Koike K (červenec 1995). "Gen kódující lidskou 2-oxoglutarátdehydrogenázu: strukturní organizace a mapování na chromozom 7p13-p14". Gen. 159 (2): 261–6. doi:10.1016 / 0378-1119 (95) 00086-L. PMID 7622061.
- Kimura K, Wakamatsu A, Suzuki Y, Ota T, Nishikawa T, Yamashita R, Yamamoto J, Sekine M, Tsuritani K, Wakaguri H, Ishii S, Sugiyama T, Saito K, Isono Y, Irie R, Kushida N, Yoneyama T , Otsuka R, Kanda K, Yokoi T, Kondo H, Wagatsuma M, Murakawa K, Ishida S, Ishibashi T, Takahashi-Fujii A, Tanase T, Nagai K, Kikuchi H, Nakai K, Isogai T, Sugano S (leden 2006 ). „Diverzifikace transkripční modulace: rozsáhlá identifikace a charakterizace domnělých alternativních promotorů lidských genů“. Výzkum genomu. 16 (1): 55–65. doi:10,1101 / gr. 4039406. PMC 1356129. PMID 16344560.
- McCartney RG, Rice JE, Sanderson SJ, Bunik V, Lindsay H, Lindsay JG (září 1998). "Interakce podjednotek v savčím komplexu alfa-ketoglutarát dehydrogenázy. Důkazy pro přímou asociaci složek alfa-ketoglutarát dehydrogenázy a dihydrolipoamid dehydrogenázy.". The Journal of Biological Chemistry. 273 (37): 24158–64. doi:10.1074 / jbc.273.37.24158. PMID 9727038.
- van Bever Y, Balemans W, Duval EL, Jespers A, Eyskens F, van Hul W, Courtens W (duben 2007). „Vyloučení OGDH a BMP4 jako kandidátních genů u dvou sourozenců s autosomálně recesivním syndromem DOOR“. American Journal of Medical Genetics Part A. 143A (7): 763–7. doi:10,1002 / ajmg.a.31641. PMID 17343268. S2CID 11529600.
- Habelhah H, Laine A, Erdjument-Bromage H, Tempst P, Gershwin ME, Bowtell DD, Ronai Z (prosinec 2004). „Regulace stability 2-oxoglutarát (alfa-ketoglutarát) dehydrogenázy pomocí prstenu RING ubiquitin ligázy Siah“. The Journal of Biological Chemistry. 279 (51): 53782–8. doi:10,1074 / jbc.M410315200. PMID 15466852.
Tento článek včlení text z United States National Library of Medicine, který je v veřejná doména.
Galerie PDB | |
|---|---|
|
