Lanosterol 14 alfa-demethyláza - Lanosterol 14 alpha-demethylase

CYP51A1
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyCYP51A1, CP51, CYP51, CYPL1, LDM, P450-14DM, P450L1, rodina cytochromů P450 51 podčeleď A člen 1
Externí IDOMIM: 601637 MGI: 106040 HomoloGene: 55488 Genové karty: CYP51A1
Umístění genu (člověk)
Chromozom 7 (lidský)
Chr.Chromozom 7 (lidský)[1]
Chromozom 7 (lidský)
Genomická poloha pro CYP51A1
Genomická poloha pro CYP51A1
Kapela7q21.2Start92,112,153 bp[1]
Konec92,134,803 bp[1]
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

1595

13121

Ensembl

ENSG00000001630

ENSMUSG00000001467

UniProt

Q16850

Q8K0C4

RefSeq (mRNA)

NM_001146152
NM_000786

NM_020010

RefSeq (protein)

NP_000777
NP_001139624

NP_064394

Místo (UCSC)Chr 7: 92,11 - 92,13 Mbn / a
PubMed Vyhledávání[2][3]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš
Cytochrome P450, Family 51, Subfamily A, Polypeptide 1
Identifikátory
SymbolCYP51A1
Alt. symbolyCYP51, P45014DM
Gen NCBI1595
HGNC2649
OMIM601637
RefSeqNM_000786
UniProtQ16850
Další údaje
EC číslo1.14.14.154
MístoChr. 7 q21.2-21.3
Lanosterol

Lanosterol 14α-demethyláza (CYP51A1) je cytochrom P450 enzym který se podílí na přeměně lanosterol na 4,4-dimethylcholesta-8 (9), 14,24-trien-3p-ol.[4] The cytochrom P450 izoenzymy jsou konzervativní skupinou bílkoviny , které slouží jako klíčoví hráči v metabolismus z organické látky a biosyntéza důležité steroidy, lipidy, a vitamíny v eukaryoty.[5] Jako člen této rodiny je lanosterol 14α-demethyláza odpovědná za zásadní krok v biosyntéze steroly. Zejména tento protein katalyzuje odstranění C-14α-methylová skupina z lanosterol.[5] Tento demetylační krok je považován za počáteční kontrolní bod při transformaci lanosterol jiným steroly které jsou v buňce široce používány.[5]

Vývoj

Hlavní článek: CYP51

Strukturální a funkční vlastnosti cytochrom P450 nadrodiny byly v průběhu evoluce podrobeny rozsáhlé diverzifikaci.[6] Nedávné odhady naznačují, že v současné době jich je 10 třídy a 267 rodiny proteinů CYP.[7] Předpokládá se, že 14α-demethyláza nebo CYP51 se na počátku cytochromu lišily evoluční historie a od té doby si zachovala svoji funkci; jmenovitě odstranění 14a-methylové skupiny ze sterolu substráty.[6]

Přestože způsob působení CYP51 byl dobrý konzervovaný, sekvence proteinu se mezi biologickými královstvími značně liší.[8] Porovnání sekvencí CYP51 mezi královstvími odhaluje pouze 22-30% podobnost ve složení aminokyselin.[9]

Struktura

Struktura lanosterol 14α-demethylázy (CYP51), jak ji identifikovali Podust et al.

I když se struktura 14α-demethylázy může u jednotlivých organismů podstatně lišit, zarovnání sekvence analýza ukazuje, že v proteinu je šest oblastí, které jsou vysoce konzervovaný v eukaryoty.[9] Patří mezi ně zbytky ve spirále B ', smyčce B' / C, spirále C, spirále I, smyčce K / β1-4 a p-řetězci 1-4, které jsou odpovědné za formování povrchu dutiny vázající substrát.[6] Homologické modelování to odhaluje substráty migrovat z povrchu proteinu do enzymu pohřben Aktivní stránky kanálem, který je částečně tvořen A ' alfa šroubovice a smyčka β4.[10][11] Nakonec Aktivní stránky obsahuje a heme protetická skupina ve kterém je železo uvázáno na atom síry na konzervovaném cysteinovém zbytku.[9] Tato skupina také váže diatomický kyslík na šestém koordinačním místě, které je nakonec zabudováno do substrátu.[9]

Mechanismus

Třístupňová demetylace lanosterolu zprostředkovaná lanosterol 14α-demethylázou.

Enzymově katalyzovaný demetylace z lanosterol Předpokládá se, že se vyskytuje ve třech krocích, z nichž každý vyžaduje jednu molekulu křemeliny a jednu molekulu NADPH (nebo nějaký jiný redukční ekvivalent ).[12] Během prvních dvou kroků prochází typicky 14α-methylová skupina cytochrom monooxygenace, při které je jeden atom kyslíku zabudován do substrátu a druhý je redukován na vodu, což vede k přeměně sterolu na karboxyalkohol a poté na karboxyaldehyd.[9] Aldehyd pak odejde jako kyselina mravenčí a současně se zavede dvojná vazba, čímž se získá demethylovaný produkt.[9]

Viz také

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000001630 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  3. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Metabocard pro 4,4-dimethylcholesta-8,14,24-trienol (HMDB01023)“. Lidská databáze metabolomu. Únor 2014.
  5. ^ A b C Lepesheva GI, Waterman MR (březen 2007). „Sterol 14alfa-demetyláza cytochrom P450 (CYP51), P450 ve všech biologických říších“. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Obecné předměty. 1770 (3): 467–77. doi:10.1016 / j.bbagen.2006.07.018. PMC  2324071. PMID  16963187.
  6. ^ A b C Becher R, Wirsel SG (srpen 2012). „Plísňová cytochrom P450 sterol 14α-demetyláza (CYP51) a azolová rezistence v rostlinných a lidských patogenech“. Aplikovaná mikrobiologie a biotechnologie. 95 (4): 825–40. doi:10.1007 / s00253-012-4195-9. PMID  22684327. S2CID  17688962.
  7. ^ Hannemann F, Bichet A, Ewen KM, Bernhardt R (březen 2007). "Systémy cytochromu P450 - biologické variace elektronových transportních řetězců". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Obecné předměty. 1770 (3): 330–44. doi:10.1016 / j.bbagen.2006.07.017. PMID  16978787.
  8. ^ Lepesheva GI, Waterman MR (únor 2004). „CYP51 - všemocný P450“. Molekulární a buněčná endokrinologie. 215 (1–2): 165–70. doi:10.1016 / j.mce.2003.11.016. PMID  15026190. S2CID  22489096.
  9. ^ A b C d E F Lepesheva GI, Waterman MR (leden 2011). „Strukturální základ pro zachování v rodině CYP51“. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - bílkoviny a proteomika. 1814 (1): 88–93. doi:10.1016 / j.bbapap.2010.06.006. PMC  2962772. PMID  20547249.
  10. ^ Hargrove TY, Wawrzak Z, Liu J, Nes WD, Waterman MR, Lepesheva GI (červenec 2011). „Preference substrátu a katalytické parametry určené strukturálními vlastnostmi sterol 14alfa-demethylázy (CYP51) z Leishmania infantum“. The Journal of Biological Chemistry. 286 (30): 26838–48. doi:10,1074 / jbc.M111.237099. PMC  3143644. PMID  21632531.
  11. ^ Podust LM, von Kries JP, Eddine AN, Kim Y, Yermalitskaya LV, Kuehne R a kol. (Listopad 2007). „Malomolekulární lešení pro inhibitory CYP51 identifikované vysoce výkonným screeningem a definované rentgenovou krystalografií“. Antimikrobiální látky a chemoterapie. 51 (11): 3915–23. doi:10.1128 / AAC.00311-07. PMC  2151439. PMID  17846131.
  12. ^ Vanden Bossche H, Koymans L (1998). "Cytochromy P450 v houbách". Mykózy. 41 Příloha 1: 32–8. doi:10.1111 / j.1439-0507.1998.tb00581.x. PMID  9717384. S2CID  83821510.

Další čtení

  • Bak S, Kahn RA, Olsen CE, Halkier BA (únor 1997). „Klonování a exprese obtusifoliol 14 alfa-demethylázy Sorghum bicolor (L.) Moench v Escherichia coli, cytochromu P450 kolmém na sterol 14 alfa-demethylasy (CYP51) z hub a savců“. The Plant Journal. 11 (2): 191–201. doi:10.1046 / j.1365-313X.1997.11020191.x. PMID  9076987.
  • Aoyama Y, Yoshida Y (srpen 1991). „Různé substrátové specificity lanosterolu 14a-demethylázy (P-45014DM) Saccharomyces cerevisiae a potkaních jater pro 24-methylen-24,25-dihydrolanosterol a 24,25-dihydrolanosterol.“ Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 178 (3): 1064–71. doi:10.1016 / 0006-291X (91) 91000-3. PMID  1872829.
  • Aoyama Y, Yoshida Y (březen 1992). „4-beta-methylová skupina substrátu neovlivňuje aktivitu lanosterol 14 alfa-demethylázy (P-450 (14) DM) kvasinek: rozdíl mezi rozpoznáním substrátu kvasinkami a rostlinnými steroly 14 alfa-demetylázami.“ Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 183 (3): 1266–72. doi:10.1016 / S0006-291X (05) 80327-4. PMID  1567403.
  • Alexander K, Akhtar M, Boar RB, McGhie JF, Barton DH (1972). „Odstranění 32-uhlíkového atomu jako kyseliny mravenčí v biosyntéze cholesterolu“. Journal of the Chemical Society, Chemical Communications (7): 383. doi:10.1039 / C39720000383.

externí odkazy