Polyketid syntáza - Polyketide synthase

Polyketidové syntázy (PKS) jsou rodinou multi-doména enzymy nebo enzymové komplexy které produkují polyketidy, velká třída sekundární metabolity, v bakterie, houby, rostliny a několik zvíře linie. The biosyntézy polyketidů sdílí nápadné podobnosti s mastné kyseliny biosyntéza.[1][2]

Geny PKS pro určitý polyketid jsou obvykle uspořádány do jednoho operon nebo v genové shluky.[Citace je zapotřebí ]

Klasifikace

PKS lze rozdělit do tří skupin s následujícími členěními:

  • Polyketidové syntázy typu I jsou velké, vysoce modulární proteiny.
    • Iterativní PKS typu I opakovaně používají domény cyklickým způsobem.
      • NR-PKS - ne-snižování PKS, jejichž produkty jsou skutečné polyketidy
      • PR-PKS - částečně snižující PKS
      • FR-PKS - plně redukující PKS, jejichž produkty jsou mastné kyseliny deriváty
    • Modulární PKS typu I obsahují sekvenci samostatných modulů a neopakují domény (s výjimkou domén trans-AT).
  • Polyketidové syntázy typu II jsou agregáty monofunkčních proteinů.
  • Polyketidové syntázy typu III se nepoužívají AKT domén.

Moduly a domény

Biosyntéza doxorubicin prekurzor, є-rhodomycinon. Reakce polyketid syntázy jsou zobrazeny nahoře.

Každý modul polyketid-syntázy typu I se skládá z několika domén s definovanými funkcemi, oddělenými krátkými distančními oblastmi. Pořadí modulů a domén úplné polyketid-syntázy je následující (v pořadí N-konec na C-konec ):

  • Začíná nebo načítání modul: AT-ACP-
  • Prodloužení nebo prodlužování moduly: -KS-AT- [DH-ER-KR] -ACP-
  • Ukončení nebo uvolnění doména: -TE

Domény:

Polyketidový řetězec a startovací skupiny jsou spojeny s jejich karboxy funkční skupina do SH skupiny domén ACP a KS prostřednictvím a thioester vazba: R-C (=Ó )ÓH + HS -protein <=> R-C (=Ó )S -protein + H2Ó.

Nosné domény ACP jsou podobné nosným doménám PCP v nonribozomální peptidové syntetázy a některé proteiny kombinují oba typy modulů.

Fáze

Rostoucí řetězec je předán z jednoho thiol seskupit do dalšího podle trans-acylace a na konci je vydán hydrolýza nebo cyklizací (alkoholýza nebo aminolýza ).

Počáteční fáze:

  • Startovací skupina, obvykle acetyl-CoA nebo jeho analogy, je naloženo na doménu ACP spouštěcího modulu katalyzovanou AT doménou spouštěcího modulu.

Fáze prodloužení:

  • Polyketidový řetězec je předán z domény ACP předchozího modulu do domény KS aktuálního modulu, katalyzovaný doménou KS.
  • Skupina prodloužení, obvykle malonyl-CoA nebo methylmalonyl-CoA, je vložen na aktuální doménu ACP katalyzovanou aktuální doménou AT.
  • Skupina prodloužení vázaná na ACP reaguje v a Claisenova kondenzace s polyketidovým řetězcem vázaným na KS pod CO2 evoluce, zanechávající volnou doménu KS a podlouhlý polyketidový řetězec vázaný na ACP. Reakce probíhá na KSn-vázaný konec řetězu, takže se řetěz posune o jednu pozici a ze skupiny prodloužení se stane nová vázaná skupina.
  • Volitelně může být fragment polyketidového řetězce pozměňován postupně dalšími doménami. Doména KR (keto-reduktáza) redukuje skupinu p-keto na skupinu beta-hydroxy, doména DH (dehydratáza) se odštěpuje H2Ó, což má za následek α-β-nenasycený alken a doména ER (enoyl-reduktáza) redukuje α-β-dvojnoupouto na jednoduchou vazbu. Je důležité si uvědomit, že tyto modifikační domény skutečně ovlivňují předchozí přidání do řetězce (tj. Skupinu přidanou v předchozím modulu), nikoli komponentu získanou do domény ACP modulu obsahujícího modifikační doménu.
  • Tento cyklus se opakuje pro každý modul prodloužení.

Fáze ukončení:

  • TE doména hydrolyzuje dokončený polyketidový řetězec z domény ACP předchozího modulu.

Farmakologický význam

Polyketid syntázy jsou důležitým zdrojem přirozeně se vyskytujících malých molekul používaných pro chemoterapii.[3] Například mnoho běžně používaných antibiotik, jako je tetracyklin a makrolidy, jsou vyráběny polyketidovými syntázami. Dalšími průmyslově významnými polyketidy jsou sirolimus (imunosupresivum), erythromycin (antibiotikum), lovastatin (anticholesterolový lék) a epothilon B (protinádorový lék).[4]

Ekologický význam

Pouze asi 1% všech známých molekul jsou přírodní produkty, přesto se uznává, že téměř dvě třetiny všech aktuálně používaných léků jsou alespoň částečně odvozeny z přírodního zdroje.[5] Toto zkreslení se běžně vysvětluje argumentem, že přírodní produkty se v prostředí společně vyvíjely po dlouhou dobu, a proto byly předem vybrány pro aktivní struktury. Produkty polyketid syntázy zahrnují lipidy s antibiotickými, protiplísňovými, protinádorovými a predátorskými obrannými vlastnostmi; mnoho z polyketidových syntázových cest, které bakterie, houby a rostliny běžně používají, však dosud nebylo charakterizováno.[6][7] Byly proto vyvinuty metody detekce nových drah polyketid syntázy v prostředí. Molekulární důkazy podporují představu, že mnoho nových polyketidů zůstává objeveno z bakteriálních zdrojů.[8][9]

Viz také

Reference

  1. ^ Khosla, C .; Gokhale, R. S .; Jacobsen, J. R .; Cane, D. E. (1999). "Tolerance a specifičnost polyketidových syntáz". Roční přehled biochemie. 68: 219–253. doi:10,1146 / annurev.biochem. 68.1.219. PMID  10872449.
  2. ^ Jenke-Kodama, H .; Sandmann, A .; Müller, R .; Dittmann, E. (2005). „Evoluční důsledky bakteriálních polyketidových syntáz“. Molekulární biologie a evoluce. 22 (10): 2027–2039. doi:10.1093 / molbev / msi193. PMID  15958783.
  3. ^ Koehn, F. E.; Carter, G. T. (2005). „Vyvíjející se role přírodních produktů při objevování drog“. Recenze přírody Objev drog. 4 (3): 206–220. doi:10.1038 / nrd1657. PMID  15729362.
  4. ^ Wawrik, B .; Kerkhof, L .; Zylstra, G. J .; Kukor, J. J. (2005). „Identifikace jedinečných genů polyketidové syntázy typu II v půdě“. Aplikovaná a environmentální mikrobiologie. 71 (5): 2232–2238. doi:10.1128 / AEM.71.5.2232-2238.2005. PMC  1087561. PMID  15870305.
  5. ^ Von Nussbaum, F .; Brands, M .; Hinzen, B .; Weigand, S .; Häbich, D. (2006). „Antibakteriální přírodní produkty v medicinální chemii - Exodus nebo obrození?“. Angewandte Chemie International Edition. 45 (31): 5072–5129. doi:10.1002 / anie.200600350. PMID  16881035.
  6. ^ Castoe, T. A .; Stephens, T .; Noonan, B. P .; Calestani, C. (2007). „Nová skupina polyketidových syntáz typu I (PKS) u zvířat a komplexní fylogenomika PKS“. Gen. 392 (1–2): 47–58. doi:10.1016 / j.gene.2006.11.005. PMID  17207587.
  7. ^ Ridley, C. P .; Lee, H. Y .; Khosla, C. (2008). „Speciální vlastnost chemické ekologie: Vývoj polyketidových syntáz v bakteriích“. Sborník Národní akademie věd. 105 (12): 4595–4600. doi:10.1073 / pnas.0710107105. PMC  2290765. PMID  18250311.
  8. ^ Metsä-Ketelä, M .; Salo, V .; Halo, L .; Hautala, A .; Hakala, J .; Mäntsälä, P .; Ylihonko, K. (1999). "Efektivní přístup k screeningu minimálních PKS genů ze Streptomyces". Mikrobiologické dopisy FEMS. 180 (1): 1–6. doi:10.1016 / S0378-1097 (99) 00453-X. PMID  10547437.
  9. ^ Wawrik, B .; Kutliev, D .; Abdivasievna, USA; Kukor, J. J .; Zylstra, G. J .; Kerkhof, L. (2007). „Biogeografie aktinomycetových komunit a genů polyketidové syntázy typu II v půdách shromážděných v New Jersey a střední Asii“. Aplikovaná a environmentální mikrobiologie. 73 (9): 2982–2989. doi:10.1128 / AEM.02611-06. PMC  1892886. PMID  17337547.

externí odkazy