Frataxin - Frataxin

"FXN" přeadresuje tady. Železniční stanice viz Železniční stanice Foxton.
FXN
Protein FXN PDB 1ekg.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyFXN, CyaY, FA, FARR, FRDA, X25, frataxin
Externí IDOMIM: 606829 MGI: 1096879 HomoloGene: 47908 Genové karty: FXN
Umístění genu (člověk)
Chromozom 9 (lidský)
Chr.Chromozom 9 (lidský)[1]
Chromozom 9 (lidský)
Genomic location for FXN
Genomic location for FXN
Kapela9q21.11Start69,035,563 bp[1]
Konec69,100,178 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE FXN 205565 s at fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

2395

14297

Ensembl

ENSG00000165060

ENSMUSG00000059363

UniProt

Q16595

O35943

RefSeq (mRNA)

NM_181425
NM_000144
NM_001161706

NM_008044

RefSeq (protein)

NP_000135
NP_852090

NP_032070

Místo (UCSC)Chr 9: 69,04 - 69,1 MbChr 19: 24,26 - 24,28 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Frataxin je protein že u lidí je kódován FXN gen.[5][6]

Nachází se v mitochondriích a mRNA Frataxinu je většinou exprimována ve tkáních s vysokou rychlostí metabolismu. Funkce frataxinu není jasná, ale podílí se na sestavování klastrů železa a síry. Bylo navrženo, že působí buď jako chaperon železa nebo jako zásobní protein železa. Snížená exprese frataxinu je příčinou Friedreichovy ataxie.

Struktura

Rentgenová krystalografie prokázal, že lidský frataxin sestává z a β-list který podporuje dvojici paralelních α-šroubovice, tvořící kompaktní sendvič αβ.[7] Frataxin homology u jiných druhů jsou podobné a sdílejí stejnou základní strukturu. Sekvence ocasu frataxinu, které se táhnou od konce jedné šroubovice, se však postupně rozcházejí a liší se délkou. Lidský frataxin má delší ocasní sekvenci než frataxin nacházející se v bakteriích nebo kvasinkách. Předpokládá se, že účelem ocasu je stabilizace proteinu.[7]

Jako většina mitochondriální proteiny frataxin je syntetizován v cytoplazmě ribozomy jako velké prekurzorové molekuly s mitochondriálními cílovými sekvencemi. Po vstupu do mitochondrií jsou molekuly rozloženy a proteolytický reakce, čímž se získá zralý frataxin.[8]

Funkce

Frataxin je lokalizován na mitochondrie. Funkce frataxinu není zcela jasná, ale zdá se, že je součástí sestavování klastry železo-síra. Bylo navrženo působit buď jako žehlička garde nebo protein na uchovávání železa.[9]

Frataxin mRNA je převážně vyjádřený v papírové kapesníky s vysokou metabolické hodnotit (včetně jater, ledvin, hnědého tuku a srdce). Myš a droždí frataxin homology obsahují potenciální N-koncovou mitochondriální směrovací sekvenci a člověk Bylo pozorováno, že frataxin se lokalizuje společně s mitochondriálním proteinem. Navíc narušení droždí Bylo prokázáno, že tento gen vede k mitochondriální dysfunkci. Friedreichova ataxie je tedy považován za mitochondriální choroba způsobené a mutace v jaderném genomu (konkrétně expanze intronové GAA tripletové repetice v genu FXN, který kóduje protein frataxin.).[5][10][11]

Klinický význam

Snížená exprese frataxinu je příčinou Friedreichova ataxie (FRDA), a neurodegenerativní choroba. Snížení exprese genu pro frataxin lze přičíst buď umlčením transkripce genu pro frataxin z důvodu epigenetický modifikace v chromozomální entitě[12] nebo z neschopnosti sestřih rozšířené GAA se opakuje v první intron pre-mRNA, jak je vidět u bakterií[13] a lidské buňky[14] nebo oboje. Expanze intronového trinukleotidového opakování GAA vede k Friedreichově ataxii.[15] Toto rozšířené opakování způsobuje R-smyčka formace a použití cílené na opakování oligonukleotid narušit R-smyčku může reaktivovat expresi frataxinu.[16]

96% pacientů s FRDA má GAA expanze trinukleotidů v intronu 1 obou alely jejich genu FXN.[17] Celkově to vede k poklesu frataxinu mRNA syntéza a pokles (ale ne absence) proteinu frataxinu u lidí s FRDA. (Podskupina pacientů s FRDA má expanzi GAA v jednom chromozomu a a bodová mutace v FXN exonu v druhém chromozomu.) V typickém případě délka alely s kratší expanzí GAA nepřímo koreluje s hladinami frataxinu. Periferní tkáně pacientů s FRDA mají obvykle méně než 10% hladin frataxinu vykazovaných nepostiženými lidmi.[17] Nižší hladiny frataxinu vedou k dřívějšímu nástupu onemocnění a rychlejší progresi.

FRDA je charakterizován ataxií, ztrátou smyslového vnímání a kardiomyopatií. Důvod, proč tyto příznaky způsobuje nedostatek frataxinu, není zcela jasný. Na buněčné úrovni je spojena s akumulací železa v mitochondriích a zvýšenou citlivostí na oxidanty. Z důvodů, které nejsou dobře pochopeny, ovlivňuje to primárně tkáň hřbetní kořenová ganglia, mozeček a srdeční sval.[8]

Studie na zvířatech

U myší je úplná inaktivace genu FXN v časném embryonálním stádiu smrtelná.[18] Ačkoli téměř všechny organismy exprimují homolog frataxinu, opakování GAA v intronu 1 existuje pouze u lidí a jiných primáti, takže mutace, která způsobuje FDRA, se nemůže přirozeně vyskytovat u jiných zvířat. Vědci vyvinuli několik možností modelování této nemoci u myší. Jedním z přístupů je umlčení exprese frataxinu pouze v jednom konkrétním sledovaném typu tkáně: srdce (takto upravené myši se nazývají MCK), všechny neurony (NSE) nebo pouze mícha a mozeček (PRP).[19] Další přístup zahrnuje vložení expanze GAA do prvního intronu myšího FXN genu, který by měl inhibovat produkci frataxinu, stejně jako u lidí. Myši, které jsou homozygotní pro tento modifikovaný gen, se nazývají KIKI (knock-in knock-in) a složené heterozygoty vznikl křížením myší KIKI s frataxinem knockout myši se nazývají KIKO (knock-in knock-out). Avšak i myši KIKO stále exprimují 25-36% normální hladiny frataxinu a vykazují velmi mírné příznaky. Konečný přístup zahrnuje vytváření transgenní myši s GAA-rozšířenou verzí lidského genu pro frataxin. Tyto myši se nazývají YG22R (jedna sekvence GAA se 190 opakováními) a YG22R (dvě sekvence GAA s 90 a 190 opakováními). Tyto myši vykazují příznaky podobné lidským pacientům.[19]

Nadměrná exprese frataxinu v Drosophila prokázal zvýšení antioxidační schopnosti, odolnosti vůči urážkám oxidačního stresu a dlouhověkosti,[20] podpora teorie, že úlohou frataxinu je chránit mitochondrie před oxidačním stresem a následným poškozením buněk.

Fibroblasty z myšího modelu FRDA a fibroblastů pacientů s FRDA vykazují zvýšené hladiny DNA dvouvláknové zlomy.[21] A systém pro dodávání genů lentiviru byl použit k dodání genu pro frataxin do myšího modelu FRDA a lidských pacientských buněk, což vedlo k dlouhodobě obnovené expresi frataxinu mRNA a protein frataxin. Tato obnovená exprese genu pro frataxin byla doprovázena podstatným snížením počtu dvouřetězcových zlomů DNA.[21] Zdá se, že poškozený frataxin v buňkách FRDA způsobuje sníženou kapacitu pro opravu Poškození DNA a to může přispět k neurodegenerace.[21]

Interakce

Frataxin byl prokázán biologicky komunikovat s enzymem PMPCB.[22]

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000165060 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000059363 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ A b Campuzano V, Montermini L, Moltò MD, Pianese L, Cossée M, Cavalcanti F, Monros E, Rodius F, Duclos F, Monticelli A, Zara F, Cañizares J, Koutnikova H, Bidichandani SI, Gellera C, Brice A, Trouillas P De Michele G, Filla A, De Frutos R, Palau F, Patel PI, Di Donato S, Mandel JL, Cocozza S, Koenig M, Pandolfo M (březen 1996). „Friedreichova ataxie: autozomálně recesivní onemocnění způsobené intronální expanzí opakování tripletů GAA“. Věda. 271 (5254): 1423–7. Bibcode:1996Sci ... 271.1423C. doi:10.1126 / science.271.5254.1423. PMID  8596916. S2CID  20303793.
  6. ^ Carvajal JJ, Pook MA, dos Santos M, Doudney K, Hillermann R, Minogue S, Williamson R, Hsuan JJ, Chamberlain S (říjen 1996). „Friedreichův gen pro ataxii kóduje novou fosfatidylinositol-4-fosfát 5-kinázu“. Genetika přírody. 14 (2): 157–62. doi:10.1038 / ng1096-157. PMID  8841185. S2CID  6324358.
  7. ^ A b Dhe-Paganon S, Shigeta R, Chi YI, Ristow M, Shoelson SE (říjen 2000). "Krystalová struktura lidského frataxinu". The Journal of Biological Chemistry. 275 (40): 30753–6. doi:10,1074 / jbc.C000407200. PMID  10900192.
  8. ^ A b Stemmler TL, Lesuisse E, Pain, Dancis (srpen 2010). "Frataxin a mitochondriální FeS klastrová biogeneze". Journal of Biological Chemistry. 285 (35): 26737–26743. doi:10.1074 / jbc.R110.118679. PMC  2930671. PMID  20522547.
  9. ^ Adinolfi S, Iannuzzi C, Prischi F, Pastore C, Iametti S, Martin SR, Bonomi F, Pastore A (duben 2009). „Bakteriální frataxin CyaY je strážcem tvorby klastrů železo-síra katalyzovaný IscS“. Přírodní strukturní a molekulární biologie. 16 (4): 390–6. doi:10.1038 / nsmb.1579. PMID  19305405. S2CID  205522816.
  10. ^ Dürr A, Cossee M, Agid Y, Campuzano V, Mignard C, Penet C, Mandel JL, Brice A, Koenig M (říjen 1996). „Klinické a genetické abnormality u pacientů s Friedreichovou ataxií“. The New England Journal of Medicine. 335 (16): 1169–75. doi:10.1056 / NEJM199610173351601. PMID  8815938.
  11. ^ Koutnikova H, Campuzano V, Foury F, Dollé P, Cazzalini O, Koenig M (srpen 1997). „Studie lidských, myších a kvasnicových homologů naznačují mitochondriální funkci frataxinu.“ Genetika přírody. 16 (4): 345–51. doi:10.1038 / ng0897-345. PMID  9241270. S2CID  5883249.
  12. ^ Kim E, Napierala M, Dent SY (říjen 2011). „Hyperexpanze opakování GAA ovlivňuje postinicializační kroky transkripce FXN při Friedreichově ataxii“. Výzkum nukleových kyselin. 39 (19): 8366–77. doi:10.1093 / nar / gkr542. PMC  3201871. PMID  21745819.
  13. ^ Pan X, Ding Y, Shi L (listopad 2009). "Role SbcCD a RNaseE v transkripci GAA x TTC se opakuje v Escherichia coli". Oprava DNA. 8 (11): 1321–7. doi:10.1016 / j.dnarep.2009.08.001. PMID  19733517.
  14. ^ Baralle M, Pastor T, Bussani E, Pagani F (červenec 2008). "Vliv Friedreichovy ataxie GAA nekódující opakované expanze na zpracování pre-mRNA". American Journal of Human Genetics. 83 (1): 77–88. doi:10.1016 / j.ajhg.2008.06.018. PMC  2443835. PMID  18597733.
  15. ^ „Entrez Gene: FXN frataxin“.
  16. ^ Li L, Matsui M, Corey DR (01.01.2016). „Aktivace exprese frataxinu opakovanými nukleovými kyselinami“. Příroda komunikace. 7: 10606. Bibcode:2016NatCo ... 710606L. doi:10.1038 / ncomms10606. PMC  4742999. PMID  26842135.
  17. ^ A b Clark E, Johnson J, Dong YN, Mercado-Ayon, Warren N, Zhai M, McMillan E, Salovin A, Lin H, Lynch DR (listopad 2018). „Role deficitu proteinu frataxinu a metabolická dysfunkce u Friedreichovy ataxie, autozomálně recesivní mitochondriální nemoci“. Neuronální signalizace. 2 (4): NS20180060. doi:10.1042 / NS20180060. PMC  7373238. PMID  32714592.
  18. ^ Cossée M, Puccio H, Gansmuller A, Koutnikova H, Dierich A, LeMeur M, Fischbeck K, Dollé P, Kœnig M (květen 2000). „Inaktivace Friedreichova ataxického myšího genu vede k časné embryonální letalitě bez akumulace železa“. Lidská molekulární genetika. 9 (8): 1219–1226. doi:10,1093 / hmg / 9,8.1219. PMID  10767347. Archivováno z původního dne 2. června 2018. Citováno 5. dubna 2019.
  19. ^ A b Perdomini M, Hick A, Puccio H (17. července 2013). "Zvířecí a buněčné modely Friedreichovy ataxie". Journal of Neurochemistry. 126: 65–79. doi:10.1111 / jnc.12219. PMID  23859342. S2CID  1427817.
  20. ^ Runko AP, Griswold AJ, Min KT (březen 2008). „Nadměrná exprese frataxinu v mitochondriích zvyšuje odolnost vůči oxidačnímu stresu a prodlužuje životnost v Drosophile“. FEBS Dopisy. 582 (5): 715–9. doi:10.1016 / j.febslet.2008.01.046. PMID  18258192. S2CID  207603250.
  21. ^ A b C Khonsari H, Schneider M, Al-Mahdawi S, Chianea YG, Themis M, Parris C, Pook MA, Themis M (prosinec 2016). "Lentivirem meditovaný frataxinový genový transport zvrací nestabilitu genomu u pacientů s Friedreichovou ataxií a myších modelových fibroblastů". Gene Ther. 23 (12): 846–856. doi:10.1038 / gt.2016.61. PMC  5143368. PMID  27518705.
  22. ^ Koutnikova H, Campuzano V, Koenig M (září 1998). "Zrání divokého typu a mutovaného frataxinu mitochondriální zpracovatelskou peptidázou". Lidská molekulární genetika. 7 (9): 1485–9. doi:10,1093 / hmg / 7.9.1485. PMID  9700204.

Další čtení

externí odkazy