ALDH2 - ALDH2 - Wikipedia

ALDH2
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyALDH2, ALDH-E2, ALDHI, ALDM, rodina aldehyddehydrogenázy 2 (mitochondriální), člen rodiny aldehyddehydrogenázy 2
Externí IDOMIM: 100650 MGI: 99600 HomoloGene: 55480 Genové karty: ALDH2
Umístění genu (člověk)
Chromozom 12 (lidský)
Chr.Chromozom 12 (lidský)[1]
Chromozom 12 (lidský)
Genomic location for ALDH2
Genomic location for ALDH2
Kapela12q24.12Start111,766,887 bp[1]
Konec111,817,532 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE ALDH2 201425 at fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

217

11669

Ensembl

ENSG00000111275

ENSMUSG00000029455

UniProt

P05091

P47738

RefSeq (mRNA)

NM_001204889
NM_000690

NM_009656
NM_001308450

RefSeq (protein)

NP_000681
NP_001191818

NP_001295379
NP_033786

Místo (UCSC)Chr 12: 111,77 - 111,82 MbChr 5: 121,57 - 121,59 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Aldehyddehydrogenáza, mitochondriální je enzym že u lidí je kódován ALDH2 gen umístěný na chromozom 12.[5][6] Tento protein patří k aldehyddehydrogenáza rodina enzymů. Aldehyddehydrogenáza je druhým hlavním enzymem oxidační cesta z alkohol metabolismus. Dvě hlavní jaterní izoformy aldehyddehydrogenázy, cytosolický a mitochondriální, lze odlišit podle elektroforetický mobilita, kinetický vlastnosti a subcelulární lokalizace.[7]

Většina Běloši mají dva hlavní isozymy, zatímco přibližně 50% Východní Asiaté mají cytosolický izozym, ale nikoli mitochondriální izozym. Pozoruhodně vyšší frekvence akutní intoxikace alkoholem u východoasijských obyvatel než u bělochů mohla souviset s absencí a katalyticky aktivní forma mitochondriálního isozymu. Zvýšená expozice acetaldehydu u jedinců s katalyticky neaktivní formou může také způsobit větší náchylnost k mnoha typům rakovina.[8]

Gen

Gen ALDH2 má délku přibližně 44 kbp a obsahuje alespoň 13 exony které kódují 517 aminokyselina zbytky. Až na signální NH2-koncový peptid, který ve zralém enzymu chybí, se aminokyselinová sekvence odvozená z exonů shodovala s uvedenou primární struktura lidské jaterní ALDH2. Několik intronů obsahuje Alu opakující se sekvence. A TATA sekvence (TTATAAAA) a a CAAT sekvence podobné (GTCATCAT) jsou umístěny 473 respektive 515 bp proti proudu od iniciace translace kodon.[9]

Struktura enzymu

Enzym kódovaný lidským genem ALDH2 je tetramerní enzym, který obsahuje tři domény; dvě domény vázající dinukleotid a doména třívláknového beta listu. Aktivní místo ALDH2 je nikotinamidovým kruhem NAD rozděleno na dvě poloviny+. Sousedící s A-stranou (Pro-R) nikotinamid prsten je shluk tří cysteiny (Cys301, Cys302 a Cys303) a přilehlé ke straně B (Pro-S) jsou Thr244, Glu268, Glu476 a uspořádaná molekula vody navázaná na Thr244 a Glu476.[10] I když je to rozpoznatelné Rossmann fold, oblast vázající koenzym ALDH2 váže NAD+ způsobem, který není vidět v jiných NAD+vázající enzymy. Pozice reziduí poblíž nikotinamidového kruhu NAD+ navrhují chemický mechanismus, při kterém Glu268 funguje jako obecná báze prostřednictvím vázané molekuly vody. Boční amidový amidový dusík Asn169 a peptidový dusík Cys302 jsou v poloze ke stabilizaci oxyaniontu přítomného ve čtyřstěnném přechodovém stavu před hydrid převod. Nyní se zdá, že funkční význam zbytku Glu487 je způsoben nepřímými interakcemi tohoto zbytku s vazebným místem pro substrát prostřednictvím Arg264 a Arg475.[11]

Izoformy

Dvě hlavní játra izoformy tohoto enzymu, cytosolický a mitochondriální, lze odlišit podle elektroforetický mobilita, kinetické vlastnosti a subcelulární lokalizace. Gen ALDH2 kóduje mitochondriální izoformu, která má nízkou hladinu K.m pro acetaldehydy, a je lokalizován v mitochondriální matrici; na rozdíl od toho gen ALDH1 kóduje cytosolickou izoformu.[7]

Funkce

Mitochondriální aldehyddehydrogenáza patří do skupiny aldehyddehydrogenáza rodina enzymů, které katalyzují chemickou transformaci z acetaldehyd na octová kyselina. Aldehyddehydrogenáza je druhým enzymem hlavní oxidační dráhy metabolismu alkoholu. ALDH2 navíc funguje jako ochrana před oxidačním stresem.[12]

Ethanol metabolism in humans
Metabolismus ethanolu u lidí

Klinický význam

SNP: ALDH2 * 2
Jménag. 42421G> A, Glu504Lys
GenALDH2
Chromozóm12
KrajExon
Externí databáze
EnsemblLidské zobrazení SNP
dbSNP671
HapMap671
SNPedia671

Většina bělochů má dva hlavní isozymy, zatímco přibližně 50% východoasijských obyvatel má jednu normální kopii genu ALDH2 a jednu variantní kopii (ALDH2 * 2, rs671), která kóduje neaktivní mitochondriální izoenzym. V rodné japonštině tato varianta alely ALDH2 kóduje lysin namísto kyselina glutamová na aminokyselina 487, a proto kóduje produktový protein, který je zcela neaktivní při metabolizaci acetaldehydu na kyselinu octovou.[13] V celkové japonské populaci je asi 57% jednotlivců homozygotní pro normální alelu je to 40% heterozygotní pro variantní alelu a 3% jsou homozygotní pro variantní alelu.[13] Protože ALDH2 se sestavuje a funguje jako tetramer a vyžaduje, aby všechny čtyři jeho složky byly aktivní, aby metabolizoval acetaldehyd, mají heterozygoti velmi malou aktivitu ALDH2.[14] Proto jedinci heterozygotní nebo homozygotní pro abnormální alelu metabolizují ethanol na acetaldehyd normálně, ale metabolizují acetaldehyd špatně, a jsou tak náchylní k určitým nepříznivým účinkům alkoholických (tj. Etanolových) nápojů; tyto účinky zahrnují přechodnou akumulaci acetaldehydu v krvi a tkáních; obličeje proplachování (tj. „syndrom asijského návalu“), kopřivka, systémové dermatitida, a reakce vyvolané alkoholem jako rýma a zhoršení astma bronchokonstrikce.[15] Uvedené příznaky podobné alergické reakci: a) se neobjevují kvůli klasickým IgE nebo T buňka -příbuzný alergen -indukované reakce, ale spíše působení acetaldehydu při stimulaci uvolňování histamin, pravděpodobná zprostředkující příčina těchto příznaků; b) obvykle se vyskytnou do 30–60 minut po požití alkoholických nápojů; a c) vyskytují se u jiných asijských i nesijských jedinců, kteří buď vážně trpí metabolizací požitého ethanolu přes acetaldehyd na kyselinu octovou, nebo alternativně metabolizují ethanol příliš rychle na zpracování ALDH2.[15][16]

Ukázalo se, že pozoruhodně vyšší frekvence akutní intoxikace alkoholem u východoasijských obyvatel než u bělochů souvisí s výrazně sníženou aktivitou variantního izoenzymu ALDH2 * 2.[7] Tato varianta má významně narušené vazebné místo pro koenzym.[17][18] Během 80. let se neustále zvyšoval počet japonských alkoholiků, kterým se podařilo překonat jejich geneticky podmíněnou averzi k alkoholismus z dominantních účinků mutace ALDH2 * 2.[19] Tento trend ukazuje, že i mezi těmi, u nichž je méně pravděpodobné, že podlehnou alkoholismu, existují sociální tlaky na pití.[19]

Bylo prokázáno, že aktivátor enzymatické aktivity ALDH2, Alda-1 (N- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) -2,6-dichlorbenzamid) snižuje ischemie -indukované poškození srdce způsobené infarkt myokardu.[20]

Interakce

Bylo prokázáno, že ALDH2 komunikovat s GroEL.[21]

Viz také

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000111275 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000029455 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Yoshida A, Ikawa M, Hsu LC, Tani K (1985). "Molekulární abnormalita a klonování cDNA lidských aldehyddehydrogenáz". Alkohol. 2 (1): 103–6. doi:10.1016/0741-8329(85)90024-2. PMID  4015823.
  6. ^ Hsu LC, Tani K, Fujiyoshi T, Kurachi K, Yoshida A (červen 1985). „Klonování cDNA pro lidské aldehyddehydrogenázy 1 a 2“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 82 (11): 3771–5. doi:10.1073 / pnas.82.11.3771. PMC  397869. PMID  2987944.
  7. ^ A b C „Entrez Gene: ALDH2 aldehyde dehydrogenase 2 family (mitochondrial)“.
  8. ^ Seitz HK, Meier P (2007). „Role acetaldehydu při rakovině horního zažívacího traktu u alkoholiků“. Transl Res. 149 (6): 293–7. doi:10.1016 / j.trsl.2006.12.002. PMID  17543846.
  9. ^ Hsu LC, Bendel RE, Yoshida A (leden 1988). "Genomická struktura lidského genu pro mitochondriální aldehyddehydrogenázu". Genomika. 2 (1): 57–65. doi:10.1016/0888-7543(88)90109-7. PMID  2838413.
  10. ^ González-Segura L, Ho KK, Perez-Miller S, Weiner H, Hurley TD (únor 2013). „Katalytický příspěvek threoninu 244 v lidské ALDH2“. Chemicko-biologické interakce. 202 (1–3): 32–40. doi:10.1016 / j.cbi.2012.12.009. PMC  3602351. PMID  23295226.
  11. ^ Steinmetz CG, Xie P, Weiner H, Hurley TD (květen 1997). „Struktura mitochondriální aldehyddehydrogenázy: genetická složka averze k ethanolu“. Struktura. 5 (5): 701–11. doi:10.1016 / s0969-2126 (97) 00224-4. PMID  9195888.
  12. ^ Ohta S, Ohsawa I, Kamino K, Ando F, Shimokata H (duben 2004). "Mitochondriální nedostatek ALDH2 jako oxidační stres". Annals of the New York Academy of Sciences. 1011: 36–44. doi:10.1196 / annals.1293.004. PMID  15126281. S2CID  28571902.
  13. ^ A b Takao A, Shimoda T, Kohno S, Asai S, Harda S (květen 1998). "Korelace mezi alkoholem vyvolaným astmatem a genotypem acetaldehyddehydrogenázy-2". The Journal of Allergy and Clinical Immunology. 101 (5): 576–80. doi:10.1016 / S0091-6749 (98) 70162-9. PMID  9600491.
  14. ^ Koppaka V, Thompson DC, Chen Y, Ellermann M, Nicolaou KC, Juvonen RO, Petersen D, Deitrich RA, Hurley TD, Vasiliou V (červenec 2012). „Inhibitory aldehyddehydrogenázy: komplexní přehled farmakologie, mechanismu účinku, specificity substrátu a klinické aplikace“. Farmakologické recenze. 64 (3): 520–39. doi:10.1124 / pr.111.005538. PMC  3400832. PMID  22544865.
  15. ^ A b Adams KE, Rans TS (prosinec 2013). "Nežádoucí účinky na alkohol a alkoholické nápoje". Annals of Allergy, Asthma & Immunology. 111 (6): 439–45. doi:10.1016 / j.anai.2013.09.016. PMID  24267355.
  16. ^ Linneberg A, Gonzalez-Quintela A, Vidal C, Jørgensen T, Fenger M, Hansen T, Pedersen O, Husemoen LL (leden 2010). „Genetické determinanty metabolismu ethanolu i acetaldehydu ovlivňují přecitlivělost na alkohol a chování u Skandinávců“. Klinická a experimentální alergie. 40 (1): 123–30. doi:10.1111 / j.1365-2222.2009.03398.x. PMID  20205700. S2CID  40246805.
  17. ^ Larson HN, Weiner H, Hurley TD (srpen 2005). „Narušení vazebného místa pro koenzym a rozhraní dimeru odhaleno v krystalové struktuře mitochondriální aldehyddehydrogenázy„ Asijská “varianta“. The Journal of Biological Chemistry. 280 (34): 30550–6. doi:10,1074 / jbc.M502345200. PMC  1262676. PMID  15983043.
  18. ^ Chang H, Mitchell A. "Dionysian Mysteries The Aldehyde Dehydrogenase (aldh) Family". InterPro Protein Focus.
  19. ^ A b Higuchi S, Matsushita S, Imazeki H, Kinoshita T, Takagi S, Kono H (březen 1994). "Genotypy aldehyddehydrogenázy u japonských alkoholiků". Lanceta. 343 (8899): 741–2. doi:10.1016 / S0140-6736 (94) 91629-2. PMID  7907720. S2CID  41404745.
  20. ^ Chen CH, Budas GR, Churchill EN, Disatnik MH, Hurley TD, Mochly-Rosen D (září 2008). „Aktivace aldehyddehydrogenázy-2 snižuje ischemické poškození srdce“. Věda. 321 (5895): 1493–5. doi:10.1126 / science.1158554. PMC  2741612. PMID  18787169.
  21. ^ Lee KH, Kim HS, Jeong HS, Lee YS (říjen 2002). „Chaperonin GroESL zprostředkovává skládání proteinů mitochondriální aldehyddehydrogenázy lidské jater v Escherichia coli.“ Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 298 (2): 216–24. doi:10.1016 / S0006-291X (02) 02423-3. PMID  12387818.

Další čtení

externí odkazy