Metabolismus pyrimidinu - Pyrimidine metabolism

Biosyntéza pyrimidinu dochází jak v těle, tak organickou syntézou.

De novo biosyntéza pyrimidinu

KrokyEnzymyprodukty
1karbamoylfosfát syntetáza II[1]karbamoyl fosfátToto je regulovaný krok v biosyntéze pyrimidinu u zvířat.
2aspartová transkarbamolyáza (aspartát karbamoyl transferáza )[1]karbamoyl aspartová kyselinaFosfátová skupina je nahrazena aspartátem. Toto je regulovaný krok v biosyntéze pyrimidinu v bakteriích.
3dihydroorotáza[1]dihydroorotátTvorba kruhu a dehydratace.
4dihydroorotát dehydrogenáza[2] (jediný mitochondriální enzym)orotovatDihydroorotát pak vstupuje do mitochondrie kde se oxiduje odstraněním vodíku. Toto je jediný mitochondriální krok v biosyntéze nukleotidových kruhů.
5orotát fosforibosyltransferáza[3]OMPPRPP daruje skupinu Ribose.
6OMP dekarboxyláza[3]UMPDekarboxylace
uridin-cytidinkináza 2[4]UDPFosforylace. Používá se ATP.
nukleosid difosfát kinázaUTPFosforylace. Používá se ATP.
CTP syntázaCTPGlutamin a ATP.

De Novo biosyntéza pyrimidinu je katalyzována 3 genovými produkty CAD, DHODH a UMPS. První tři enzymy procesu jsou všechny kódovány stejným genem CAD který se skládá z karbamoylfosfát syntetáza II, aspartát karbamoyltransferáza a dihydroorotáza. Dihydroorotát dehydrogenáza (DHODH) na rozdíl od CAD a UMPS je mono-funkční enzym a je lokalizován v mitochondriích. UMPS je bifunkční enzym skládající se z orotát fosforibosyltransferáza (OPRT) a orotidinmonofosfát dekarboxyláza (OMPDC). CAD i UMPS jsou lokalizovány kolem mitochondrií v cytosolu. [5]v Houby, podobný protein existuje, ale postrádá funkci dihydroorotázy: druhý protein katalyzuje druhý krok.

V jiných organismech (Bakterie, Archaea a ostatní Eukaryota ), první tři kroky jsou prováděny třemi různými enzymy.[6]

Pyrimidinový katabolismus

Pyrimidiny jsou nakonec katabolizováno (degradováno) na CO2, H2Ó, a močovina. Cytosin lze rozložit na uracil, které lze dále členit na N-karbamoyl-p-alanin a pak na beta-alanin, CO2a čpavek o beta-ureidopropionáza. Thymin je rozdělen na p-aminoisobutyrát které lze dále rozdělit na meziprodukty, které nakonec vedou k cyklus kyseliny citronové.

β-aminoisobutyrát působí jako hrubý indikátor rychlosti obratu DNA.[7]

Regulace biosyntézy pyrimidinových nukleotidů

Prostřednictvím inhibice negativní zpětné vazby konečné produkty UTP A UDP zabraňují tomu, aby enzym CAD katalyzoval reakci u zvířat. Naopak PRPP a ATP působí jako pozitivní efektory, které zvyšují aktivitu enzymu.[8]

Farmakoterapie

Farmakologická modulace metabolismu pyrimidinu má terapeutické využití.

Inhibitory syntézy pyrimidinu se používají u aktivních středních až těžkých revmatoidní artritida a psoriatická artritida, stejně jako v roztroušená skleróza. Mezi příklady patří Leflunomid a Teriflunomid.

Reference

  1. ^ A b C „Entrez Gene: CAD karbamoyl-fosfát syntetáza 2, aspartát-transkarbamyláza a dihydroorotáza“.
  2. ^ „Entrez Gene: DHODH dihydroorotate dehydrogenase“.
  3. ^ A b "Entrez Gene: UMPS uridinmonofosfát syntetáza".
  4. ^ „Entrez Gene: UCK2 uridin-cytidinkináza 2“.
  5. ^ Chitrakar I, Kim-Holzapfel DM, Zhou W, French JB (březen 2017). "Struktury vyššího řádu v metabolismu purinu a pyrimidinu". Journal of Structural Biology. 197 (3): 354–364. doi:10.1016 / j.jsb.2017.01.003. PMID  28115257.
  6. ^ Garavito MF, Narváez-Ortiz HY, Zimmermann BH (květen 2015). "Metabolismus pyrimidinu: dynamické a univerzální cesty v patogenech a buněčném vývoji". Journal of Genetics and Genomics = Yi Chuan Xue Bao. 42 (5): 195–205. doi:10.1016 / j.jgg.2015.04.004. PMID  26059768.
  7. ^ Nielsen HR, Sjolin KE, Nyholm K, Baliga BS, Wong R, Borek E (červen 1974). „Kyselina beta-aminoisomáselná, nová sonda pro metabolismus DNA a RNA v normální a nádorové tkáni“. Výzkum rakoviny. 34 (6): 1381–4. PMID  4363656.
  8. ^ Jones ME (červen 1980). „Biosyntéza pyrimidinových nukleotidů u zvířat: geny, enzymy a regulace biosyntézy UMP“. Roční přehled biochemie. 49 (1): 253–79. doi:10.1146 / annurev.bi.49.070180.001345. PMID  6105839.

externí odkazy