CYP2J2 - CYP2J2
Cytochrom P450 2J2 (CYP2J2) je a protein že u lidí je kódován CYP2J2 gen.[4][5] CYP2J2 je členem nadrodiny cytochromu P450 enzymy. Enzymy jsou oxygenázy které katalyzují mnoho reakcí zapojených do metabolismu léků a dalších xenobiotika ) a také při syntéze cholesterolu, steroidů a dalších lipidů.
Struktura bílkovin
CYP2J2 obsahuje následující domény:[6]
• Hydrofobní vazebné domény
• F-G smyčka (obsahující nekonzervativní mutace) primární motiv vazby na membránu
Protein také obsahuje N-terminál Kotva.
F-G smyčka
F-G smyčka zprostředkovává vazbu a průchod substrátů a její hydrofobní oblast obsahující zbytky Trp-235, Phe-239 a Ille-236 umožňuje enzym interagovat s buněčnými membránami. Mutace na hydrofilní zbytky ve smyčce F-G mění vazebný mechanismus změnou hloubky vložení enzym do membrány.
Distribuce tkání
CYP2J2 je exprimován převážně v srdci a v menší míře v jiných tkáních, jako jsou játra, gastrointestinální trakt, pankreas, plíce a centrální nervový systém.[7]
Funkce
CYP2J2 se lokalizuje do endoplazmatické retikulum a je považován za prominentní enzym odpovědný za endogenní metabolizaci polynenasycené mastné kyseliny k signálním molekulám.[8] Metabolizuje se kyselina arachidonová na následující kyselinu eikosatrienovou epoxidy (nazývané EETs): 5,6-epoxy-8Z, 11Z, 14Z-EET, 8,9-epoxy-8Z, 11Z, 14Z-EET, 11,12-epoxy-5Z, 8Z, 14Z-EET a 14, 15-epoxy-5Z, 8Z, 11Z-EET. CYP2J2 také metabolizuje kyselina linolová na 9,10-epoxy oktadekanové kyseliny (také nazývané kyselina vernolová, kyselina linolová 9: 10 -oxid nebo leukotoxin) a 12,13-epoxy-oktadecaenoic (také nazývané kyselina koronová, kyselina linolová 12,13-oxid nebo isoleukotoxin); kyselina dokosahexaenová různým epoxydokosapentaenové kyseliny (také nazývané EDP); a kyselina eikosapentaenová na různé epoxyeikosatetraenové kyseliny (také nazývané EEQ).[9]
CYP2J2, spolu s CYP219, CYP2C8, CYP2C9, a možná CYP2S1 jsou hlavními producenty EET a velmi pravděpodobně EEQ, EDP a epoxidů kyseliny linolové.[10][11]
Studie na zvířatech
Studie na zvířecích modelech zahrnují EET, EDP a EEQ do regulace hypertenze, vývoj infarkt myokardu a další poškození srdce, růst různých druhů rakoviny, zánět, tvorba krevních cév a vnímání bolesti; omezené studie naznačují, ale neprokázaly, že tyto epoxidy mohou fungovat podobně u lidí (viz kyselina epoxyeikosatrienová, kyselina epoxydokosapentaenová, a epoxygenáza stránky).[11] Kyseliny vernolické a koronarové jsou potenciálně toxické a při injekčním podání zvířatům způsobují selhání více orgánů a dýchací potíže.[11]
Lidské studie
Vzorky tkáně obsahující karcinomy byly získány od 130 subjektů a analyzovány na expresi CYP2J2. Zvýšená detekce mRNA a proteinu CYP2J2 byla evidentní u 77% buněčných linií karcinomu pacienta. Proliferace buněk byla pozitivně regulována CYP2J2 a dále se ukázalo, že CYP2J2 podporuje progresi nádoru.[12] Rovněž bylo vyšší množství mRNA CYP2J2 u různých typů nádorů, včetně jícnu adenokarcinom, karcinom prsu, a karcinom žaludku ve srovnání s okolní normální tkání.
Nadměrná exprese CYP2J2 a její účinky na buňky karcinomu jsou také evidentní, když se EET podávají exogenně, což naznačuje souvislost mezi produkcí EET a progresí rakoviny. Navíc se nádorová progrese zvyšuje rychleji v buněčných liniích s nadměrnou expresí CYP2J2 ve srovnání s kontrolními buněčnými liniemi rakoviny.[12]
Klinický význam
CYP2J2 je nadměrně exprimován u řady druhů rakoviny a vynucená nadměrná exprese CYP2J2 v lidských buněčných liniích rakoviny zrychluje proliferaci a chrání buňky před apoptóza.[7]
Bylo také prokázáno, že HETE a EET odvozené od CYP2J2 přispívají ke správnému fungování kardiovaskulárního systému a regulaci renálních a plicních systémů u lidí.[Citace je zapotřebí ] CYP2J2 je snadno vyjádřen v srdeční myocyty a endoteliální buňky koronární arterie, kde se vyrábějí různé EET. Přítomnost EET uvolňuje buňky hladkého svalstva cév hyperpolarizací buněčné membrány, čímž zvýrazňuje ochrannou protizánětlivou funkci CYP2J2 v oběhovém systému.[7] Studie o účincích EET na kardiovaskulární systém stále přetrvávají.[13][14] Enzymy P450 prokázaly pozitivní i negativní účinky na srdce a bylo prokázáno, že produkce EET produkuje vaskulární ochranné a vaskulární depresivní mechanismy.[7] Nadměrná exprese CYP2J2 zvyšuje aktivaci mitoKATP a předpokládá se, že přináší fyziologický přínos změnou produkce reaktivní formy kyslíku.[7]
Reference
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000052914 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ Ma J, Ramachandran S, Fiedorek FT, Zeldin DC (duben 1998). "Mapování genů CYP2J cytochromu P450 na lidský chromozom 1 a myší chromozom 4". Genomika. 49 (1): 152–5. doi:10.1006 / geno.1998.5235. PMID 9570962.
- ^ „Entrez Gene: CYP2J2 cytochrom P450, rodina 2, podčeleď J, polypeptid 2“.
- ^ McDougle DR, Baylon JL, Meling DD, Kambalyal A, Grinkova YV, Hammernik J, Tajkhorshid E, Das A (2015). „Začlenění nabitých zbytků do smyčky F-G CYP2J2 narušuje interakce dvouvrstev CYP2J2-lipidy“. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembrány. 1848 (10 Pt A): 2460–2470. doi:10.1016 / j.bbamem.2015.07.015. PMC 4559526. PMID 26232558.
- ^ A b C d E Karkhanis A, Hong Y, Chan EC (2017). „Inhibice a inaktivace lidského CYP2J2: důsledky pro srdeční patofyziologii a možnosti léčby rakoviny“. Biochemická farmakologie. 135: 12–21. doi:10.1016 / j.bcp.2017.02.017. PMID 28237650.
- ^ Chen C, Wang DW (2013). „EET odvozené od CYP epoxygenázy: od kardiovaskulární ochrany po léčbu rakoviny u lidí“. Aktuální témata v medicinální chemii. 13 (12): 1454–69. doi:10.2174/1568026611313120007. PMID 23688135.
- ^ Westphal C, Konkel A, Schunck WH (2011). „CYP-eikosanoidy - nová vazba mezi omega-3 mastnými kyselinami a srdečními chorobami?“. Prostaglandiny a další mediátory lipidů. 96 (1–4): 99–108. doi:10.1016 / j.prostaglandins.2011.09.001. PMID 21945326.
- ^ Wagner K, Vito S, Inceoglu B, Hammock BD (2014). „Úloha mastných kyselin s dlouhým řetězcem a jejich epoxidových metabolitů v nociceptivní signalizaci“. Prostaglandiny a další mediátory lipidů. 113-115: 2–12. doi:10.1016 / j.prostaglandins.2014.09.001. PMC 4254344. PMID 25240260.
- ^ A b C Spector AA, Kim HY (2015). "Cytochrom P450 epoxygenázová cesta metabolismu polynenasycených mastných kyselin". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - molekulární a buněčná biologie lipidů. 1851 (4): 356–65. doi:10.1016 / j.bbalip.2014.07.020. PMC 4314516. PMID 25093613.
- ^ A b Jiang, Jian-Gang; Chen, Chun-Lian; Card, Jeffrey W; Yang, Shilin; Chen, Ji-Xiong; Fu, Xiang-Ning; Ning, Yao-Gui; Zeldin, Darryl C; Wang, Dao Wen (2005). „Cytochrom P450 Podporuje neoplastický fenotyp buněk karcinomu a je up-regulován v lidských nádorech“. Výzkum rakoviny. 65 (11): 4707–4715. doi:10.1158 / 0008-5472.CAN-04-4173. PMID 15930289.
- ^ Xu M, Ju W, Hao H, Wang G, Li P (2013). „Cytochrom P450 2J2: distribuce, funkce, regulace, genetické polymorfismy a klinický význam“. Recenze metabolismu drog. 45 (3): 311–52. doi:10.3109/03602532.2013.806537. PMID 23865864.
- ^ Askari A, Thomson SJ, Edin ML, Zeldin DC, Bishop-Bailey D (2013). „Role epoxygenázy CYP2J2 v endotelu“. Prostaglandiny a další mediátory lipidů. 107: 56–63. doi:10.1016 / j.prostaglandins.2013.02.003. PMC 3711961. PMID 23474289.
Další čtení
- Scarborough PE, Ma J, Qu W, Zeldin DC (únor 1999). „Podrodina P450 CYP2J a jejich role v bioaktivaci kyseliny arachidonové v extrahepatálních tkáních“. Recenze metabolismu drog. 31 (1): 205–34. doi:10.1081 / DMR-100101915. PMID 10065373.
- Capdevila JH, Falck JR, Harris RC (únor 2000). „Cytochrom P450 a bioaktivace kyseliny arachidonové. Molekulární a funkční vlastnosti arachidonátmonooxygenázy“. Journal of Lipid Research. 41 (2): 163–81. PMID 10681399.
- Wu S, Moomaw CR, Tomer KB, Falck JR, Zeldin DC (únor 1996). „Molekulární klonování a exprese CYP2J2, lidského cytochromu P450, epoxygenázy kyseliny arachidonové, vysoce exprimované v srdci“. The Journal of Biological Chemistry. 271 (7): 3460–8. doi:10.1074 / jbc.271.7.3460. PMID 8631948.
- Zeldin DC, Foley J, Ma J, Boyle JE, Pascual JM, Moomaw CR, Tomer KB, Steenbergen C, Wu S (listopad 1996). „Podrodina CYP2J P450 v plicích: exprese, lokalizace a potenciální funkční význam“. Molekulární farmakologie. 50 (5): 1111–7. PMID 8913342.
- Zeldin DC, Foley J, Boyle JE, Moomaw CR, Tomer KB, Parker C, Steenbergen C, Wu S (březen 1997). "Převažující exprese arachidonátové epoxygenázy na ostrůvcích Langerhansových buněk v lidské a potkaní slinivce". Endokrinologie. 138 (3): 1338–46. doi:10.1210 / cs.138.3.1338. PMID 9048644.
- Zeldin DC, Foley J, Goldsworthy SM, Cook ME, Boyle JE, Ma J, Moomaw CR, Tomer KB, Steenbergen C, Wu S (červen 1997). „CYP2J podrodina cytochromu P450 v gastrointestinálním traktu: exprese, lokalizace a potenciální funkční význam“. Molekulární farmakologie. 51 (6): 931–43. doi:10,1124 / mol. 51,6,931. PMID 9187259.
- Bylund J, Finnström N, Oliw EH (červenec 1999). "Genová exprese nového cytochromu P450 podrodiny CYP4F v lidských semenných váčcích". Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 261 (1): 169–74. doi:10.1006 / bbrc.1999.1011. PMID 10405341.
- Gu J, Su T, Chen Y, Zhang QY, Ding X (červen 2000). "Exprese biotransformačních enzymů v lidské fetální čichové sliznici: potenciální role ve vývojové toxicitě". Toxikologie a aplikovaná farmakologie. 165 (2): 158–62. doi:10.1006 / taap.2000.8923. PMID 10828211.
- King LM, Ma J, Srettabunjong S, Graves J, Bradbury JA, Li L, Spiecker M, Liao JK, Mohrenweiser H, Zeldin DC (duben 2002). "Klonování genu CYP2J2 a identifikace funkčních polymorfismů". Molekulární farmakologie. 61 (4): 840–52. doi:10,1124 / mol. 61,4.840. PMID 11901223.
- Matsumoto S, Hirama T, Matsubara T, Nagata K, Yamazoe Y (listopad 2002). "Podíl CYP2J2 na intestinálním metabolismu prvního průchodu antihistaminikem, astemizolem". Metabolismus a dispozice léků. 30 (11): 1240–5. doi:10.1124 / dmd.30.11.1240. PMID 12386130.
- Marden NY, Fiala-Beer E, Xiang SH, Murray M (srpen 2003). „Role aktivátorového proteinu-1 při down-regulaci lidského genu CYP2J2 při hypoxii“. The Biochemical Journal. 373 (Pt 3): 669–80. doi:10.1042 / BJ20021903. PMC 1223548. PMID 12737630.
- Pucci L, Lucchesi D, Chirulli V, Penno G, Johansson I, Gervasi P, Del Prato S, Longo V (2004). „Polymorfismus cytochromu P450 2J2 u zdravých bělochů a pacientů s diabetes mellitus“. American Journal of Pharmacogenomics. 3 (5): 355–8. doi:10.2165/00129785-200303050-00006. PMID 14575523.
- Seubert J, Yang B, Bradbury JA, Graves J, Degraff LM, Gabel S, Gooch R, Foley J, Newman J, Mao L, Rockman HA, Hammock BD, Murphy E, Zeldin DC (září 2004). „Vylepšená postischemická funkční obnova v transgenních srdcích CYP2J2 zahrnuje mitochondriální kanály AT + citlivé na K + a dráhu p42 / p44 MAPK“. Výzkum oběhu. 95 (5): 506–14. doi:10.1161 / 01.RES.0000139436.89654.c8. PMID 15256482.
- Xiao YF, Ke Q, Seubert JM, Bradbury JA, Graves J, Degraff LM, Falck JR, Krausz K, Gelboin HV, Morgan JP, Zeldin DC (prosinec 2004). „Posílení srdečních proudů Ca2 + typu L u transgenních myší se zvýšenou expresí CYP2J2 specifickou pro srdce“. Molekulární farmakologie. 66 (6): 1607–16. doi:10,1124 / mol 104,004150. PMID 15361551.
- Spiecker M, Darius H, Hankeln T, Soufi M, Sattler AM, Schaefer JR, Node K, Börgel J, Mügge A, Lindpaintner K, Huesing A, Maisch B, Zeldin DC, Liao JK (říjen 2004). "Riziko ischemické choroby srdeční spojené s polymorfismem cytochromu P450 epoxygenázy CYP2J2". Oběh. 110 (15): 2132–6. doi:10.1161 / 01.CIR.0000143832.91812.60. PMC 2633457. PMID 15466638.
externí odkazy
- Člověk CYP2J2 umístění genomu a CYP2J2 stránka s podrobnostmi o genu v UCSC Genome Browser.