MT-ND4 - MT-ND4
MT-ND4 je gen z mitochondriální genom kódování pro Řetězec NADH-ubichinon oxidoreduktázy 4 (ND4) protein.[4] Protein ND4 je podjednotkou NADH dehydrogenáza (ubichinon), který se nachází v mitochondriální vnitřní membrána a je největším z pěti komplexů elektronový transportní řetězec.[5] Varianty v genu MT-ND4 jsou spojeny s Věkem podmíněné makulární degenerace (AMD), Leberova dědičná optická neuropatie (LHON), mezilehlá epilepsie spánkového laloku (MTLE) a cystická fibróza.[6][7][8][9]
Struktura
The MT-ND4 Gen se nachází v lidské mitochondriální DNA od páru bází 10 760 do 12 137.[4][10] The MT-ND4 Gen produkuje 52 kDa protein složený ze 459 aminokyselin.[11][12] MT-ND4 je jedním ze sedmi mitochondriálních genů kódujících podjednotky enzymu NADH dehydrogenáza (ubichinon), dohromady s MT-ND1, MT-ND2, MT-ND3, MT-ND4L, MT-ND5, a MT-ND6. Také známý jako Komplex I. je tento enzym největším z dýchacích komplexů. Konstrukce je ve tvaru L s dlouhou, hydrofobní transmembránový doména a hydrofilní doména pro periferní rameno, která zahrnuje všechna známá redoxní centra a vazebné místo NADH. MT-ND4 a zbytek mitochondriálně kódovaných podjednotek jsou nejvíce hydrofobní z podjednotek komplexu I a tvoří jádro transmembránové oblasti.[5]
Neobvyklý rys člověka MT-ND4 gen je 7-nukleotid překrývání genů jeho prvních tří kodonů (5'-ATG CTA AAA-3 'kódující aminokyseliny Met-Leu-Lys) s posledními třemi kodony MT-ND4L gen (5'-CAA TGC TAA-3 'kódování pro Gln, Cys a Stop).[10] S respektem k MT-ND4L čtecí rámec (+1), MT-ND4 gen začíná ve čtecím rámci +3: [CAA] [TGC] [TAA] AA proti CA [ATG] [CTA] [AAA].
Funkce
MT-ND4 je podjednotka dýchacího řetězce Komplex I. o kterém se předpokládá, že patří k minimálnímu složení základních proteinů potřebných ke katalýze NADH dehydrogenace a elektronový přenos na ubichinon (koenzym Q10).[13] Zpočátku, NADH váže se na komplex I a přenáší dva elektrony na isoalloxazinový kruh z flavin mononukleotid (FMN) protetické rameno k vytvoření FMNH2. Elektrony jsou přenášeny řadou klastry železo-síra (Fe-S) v protetickém rameni a nakonec na koenzym Q10 (CoQ), který je redukován na ubichinol (CoQH2). Tok elektronů mění redoxní stav proteinu, což vede ke konformační změně a strK. posun ionizovatelného postranního řetězce, který čerpá čtyři ionty vodíku z mitochondriální matrice.[5]
Studie v cystická fibróza případy naznačují, že exprese MT-ND4 je nepřímo upregulována regulátor transmembránové vodivosti cystické fibrózy (CFTR) aktivita přenosu chloridu v kanálu. K testování účinku inhibitorů transportu chloridů CFTR byly použity buňky s dvojitou elektrodou s průtokem kanálu (CFDE) ektopicky exprimující kanály CFTR divokého typu glibenklamid a CFTR (inh) 172 a prokázaly snížení exprese MT-ND4.[6]
Klinický význam
MT-ND4 je jedním z pěti SNP spojený s Věkem podmíněné makulární degenerace (AMD) u mexických Američanů.[9]
Leberova dědičná optická neuropatie (LHON) koreluje s mutací genu MT-ND4 ve více rodinách. Mutace na kodonu 340 vede k eliminaci místa Sfa NI přeměnou vysoce konzervovaného arginin do a histidin. To poskytuje jednoduchý diagnostický test, pomocí kterého lze identifikovat LHON, mateřskou dědičnou chorobu, jejímž výsledkem je zrakový nerv degenerace a srdeční dysrytmie.[8]
Změny aminokyselin v MT-ND4, MT-ND5 a MT-ATP8 výsledkem mutací na 11994, 8502 a 13 231 bp mtDNA jsou významně korelovány v mezilehlá epilepsie spánkového laloku (MTLE) pacientů s hipokampální skleróza. Mutace 11994 C> T na gen MT-ND4 vede k a Thr na Ile řadit na pozici 412. Analýza genomu nebyla nikdy použita v případech MTLE a mohla by poskytnout další diagnostickou metodu onemocnění.[7]
MT-ND4 je downregulován v cystická fibróza, onemocnění, které je výsledkem mutací v regulátor transmembránové vodivosti cystické fibrózy (CFTR) kanál.[6]
Interakce
MT-ND4 má 21 binárních souborů interakce protein-protein včetně 15 společných interakcí. MT-ND4 zřejmě interaguje SP1, ZNF16, CTCF, GRB2 a bankomat.[14]
Reference
- ^ A b C GRCm38: Vydání Ensembl 89: ENSMUSG00000064363 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ A b „Entrez Gene: MT-ND4 mitochondriálně kódovaná NADH dehydrogenáza 4“.
- ^ A b C Pratt, Donald Voet, Judith G. Voet, Charlotte W. (2013). „18“. Základy biochemie: život na molekulární úrovni (4. vydání). Hoboken, NJ: Wiley. str. 581–620. ISBN 9780470547847.
- ^ A b C Valdivieso AG, Marcucci F, Taminelli G, Guerrico AG, Alvarez S, Teiber ML, Dankert MA, Santa-Coloma TA (květen 2007). „Exprese mitochondriálního genu MT-ND4 je při cystické fibróze downregulována“. Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 356 (3): 805–9. doi:10.1016 / j.bbrc.2007.03.057. PMID 17382898.
- ^ A b Gurses C, Azakli H, Alptekin A, Cakiris A, Abaci N, Arikan M, Kursun O, Gokyigit A, Ustek D (duben 2014). "Mitochondriální DNA profilování pomocí genomové analýzy u pacientů s epilepsií spánkového spánkového laloku s hipokampální sklerózou". Gen. 538 (2): 323–7. doi:10.1016 / j.gene.2014.01.030. PMID 24440288.
- ^ A b Wallace DC, Singh G, Lott MT, Hodge JA, Schurr TG, Lezza AM, Elsas LJ, Nikoskelainen EK (prosinec 1988). „Mitochondriální DNA mutace spojená s Leberovou dědičnou optickou neuropatií“. Věda. 242 (4884): 1427–30. Bibcode:1988Sci ... 242.1427W. doi:10.1126 / science.3201231. PMID 3201231.
- ^ A b Restrepo NA, Mitchell SL, Goodloe RJ, Murdock DG, Haines JL, Crawford DC (2015). „Mitochondriální variace a riziko makulární degenerace související s věkem u různých populací“. Tichomořské symposium o biopočítačích. Pacifické symposium o biopočítačích: 243–54. PMC 4299880. PMID 25592585.
- ^ A b Homo sapiens mitochondrie, kompletní genom. „Revised Cambridge Reference Sequence (rCRS): access NC_012920“, Národní centrum pro biotechnologické informace. Citováno dne 30. ledna 2016.
- ^ Zong NC, Li H, Li H, Lam MP, Jimenez RC, Kim CS, Deng N, Kim AK, Choi JH, Zelaya I, Liem D, Meyer D, Odeberg J, Fang C, Lu HJ, Xu T, Weiss J , Duan H, Uhlen M, Yates JR, Apweiler R, Ge J, Hermjakob H, Ping P (říjen 2013). „Integrace biologie a medicíny srdečních proteomů pomocí specializované znalostní databáze“. Výzkum oběhu. 113 (9): 1043–53. doi:10.1161 / CIRCRESAHA.113.301151. PMC 4076475. PMID 23965338.
- ^ "NADH-ubichinon oxidoreduktázový řetězec 4". Znalostní databáze Atlas srdečních organelárních proteinů (COPaKB).
- ^ „MT-ND4 - NADH-ubichinon oxidoreduktázový řetězec 4 - Homo sapiens (člověk)“. UniProt.org: centrum pro informace o bílkovinách. Konsorcium UniProt.
- ^ „Bylo nalezeno 21 binárních interakcí pro hledaný výraz MT-ND4“. Databáze molekulárních interakcí IntAct. EMBL-EBI. Citováno 2018-08-25.
Další čtení
- Andreu AL, Tanji K, Bruno C, Hadjigeorgiou GM, Sue CM, Jay C, Ohnishi T, Shanske S, Bonilla E, DiMauro S (červen 1999). "Nesnášenlivost cvičení kvůli nesmyslné mutaci genu mtDNA ND4". Annals of Neurology. 45 (6): 820–3. doi:10.1002 / 1531-8249 (199906) 45: 6 <820 :: aid-ana22> 3.0.co; 2-w. PMID 10360780.
- Torroni A, Achilli A, Macaulay V, Richards M, Bandelt HJ (červen 2006). "Sklizeň plodů lidského stromu mtDNA". Trendy v genetice. 22 (6): 339–45. doi:10.1016 / j.tig.2006.04.001. PMID 16678300.
- Lertrit P, Noer AS, Jean-Francois MJ, Kapsa R, Dennett X, Thyagarajan D, Lethlean K, Byrne E, Marzuki S (září 1992). „Nová mutace související s onemocněním pro mitochondriální encefalopatii, laktátovou acidózu a syndrom strokelike epizody (MELAS) ovlivňuje podjednotku ND4 dýchacího komplexu I“. American Journal of Human Genetics. 51 (3): 457–68. PMC 1682709. PMID 1323207.
- Lu X, Walker T, MacManus JP, Seligy VL (červenec 1992). „Diferenciace lidských buněk HT-29 adenokarcinomu tlustého střeva koreluje se zvýšenou expresí mitochondriální RNA: účinky trehalózy na růst a zrání buněk“. Výzkum rakoviny. 52 (13): 3718–25. PMID 1377597.
- Marzuki S, Noer AS, Lertrit P, Thyagarajan D, Kapsa R, Utthanaphol P, Byrne E (prosinec 1991). „Normální varianty lidské mitochondriální DNA a translačních produktů: budování referenční databáze“. Genetika člověka. 88 (2): 139–45. doi:10.1007 / bf00206061. PMID 1757091. S2CID 28048453.
- Majander A, Huoponen K, Savontaus ML, Nikoskelainen E, Wikström M (listopad 1991). "Vlastnosti přenosu NADH elektronem: ubichinon reduktáza v mutacích ND1 / 3460 a ND4 / 11778 leberské dědičné optické neuroretinopatie (LHON)". FEBS Dopisy. 292 (1–2): 289–92. doi:10.1016/0014-5793(91)80886-8. PMID 1959619. S2CID 26368887.
- Kormann BA, Schuster H, Berninger TA, Leo-Kottler B (listopad 1991). „Detekce mutace G na A mitochondriální DNA v poloze 11778 v německých rodinách s Leberovou dědičnou optickou neuropatií“. Genetika člověka. 88 (1): 98–100. doi:10.1007 / BF00204937. PMID 1959931. S2CID 23163944.
- Moraes CT, Andreetta F, Bonilla E, Shanske S, DiMauro S, Schon EA (březen 1991). „Replikačně kompetentní lidská mitochondriální DNA postrádající oblast promotoru těžkých řetězců“. Molekulární a buněčná biologie. 11 (3): 1631–7. doi:10.1128 / MCB.11.3.1631. PMC 369459. PMID 1996112.
- Wallace DC, Singh G, Lott MT, Hodge JA, Schurr TG, Lezza AM, Elsas LJ, Nikoskelainen EK (prosinec 1988). „Mitochondriální DNA mutace spojená s Leberovou dědičnou optickou neuropatií“. Věda. 242 (4884): 1427–30. Bibcode:1988Sci ... 242.1427W. doi:10.1126 / science.3201231. PMID 3201231.
- Chomyn A, Cleeter MW, Ragan CI, Riley M, Doolittle RF, Attardi G (říjen 1986). "URF6, poslední neidentifikovaný čtecí rámec lidské mtDNA, kóduje podjednotku NADH dehydrogenázy". Věda. 234 (4776): 614–8. Bibcode:1986Sci ... 234..614C. doi:10.1126 / science.3764430. PMID 3764430.
- Chomyn A, Mariottini P, Cleeter MW, Ragan CI, Matsuno-Yagi A, Hatefi Y, Doolittle RF, Attardi G (1985). „Šest neidentifikovaných čtecích rámců lidské mitochondriální DNA kóduje složky NADH dehydrogenázy dýchacího řetězce“. Příroda. 314 (6012): 592–7. Bibcode:1985 Natur.314..592C. doi:10.1038 / 314592a0. PMID 3921850. S2CID 32964006.
- Brown WM, Prager EM, Wang A, Wilson AC (1982). "Mitochondriální sekvence DNA primátů: tempo a způsob evoluce". Journal of Molecular Evolution. 18 (4): 225–39. Bibcode:1982JMolE..18..225B. doi:10.1007 / BF01734101. hdl:2027.42/48036. PMID 6284948. S2CID 10908431.
- Anderson S, Bankier AT, Barrell BG, de Bruijn MH, Coulson AR, Drouin J, Eperon IC, Nierlich DP, Roe BA, Sanger F, Schreier PH, Smith AJ, Staden R, Young IG (duben 1981). "Pořadí a organizace lidského mitochondriálního genomu". Příroda. 290 (5806): 457–65. Bibcode:1981 Natur.290..457A. doi:10.1038 / 290457a0. PMID 7219534. S2CID 4355527.
- Montoya J, Ojala D, Attardi G (duben 1981). "Charakteristické rysy 5'-koncových sekvencí lidských mitochondriálních mRNA". Příroda. 290 (5806): 465–70. Bibcode:1981 Natur.290..465M. doi:10.1038 / 290465a0. PMID 7219535. S2CID 4358928.
- De Vries DD, Went LN, Bruyn GW, Scholte HR, Hofstra RM, Bolhuis PA, van Oost BA (duben 1996). „Genetické a biochemické poškození aktivity mitochondriálního komplexu I v rodině s Leberovou dědičnou optickou neuropatií a dědičnou spastickou dystonií“. American Journal of Human Genetics. 58 (4): 703–11. PMC 1914692. PMID 8644732.
- Sudoyo H, Sitepu M, Malik S, Poesponegoro HD, Marzuki S (1999). „Leberova dědičná optická neuropatie v Indonésii: dvě rodiny s mutacemi mtDNA 11778G> A a 14484T> C“. Lidská mutace. Suppl 1: S271-4. doi:10,1002 / humu.1380110186. PMID 9452107.
- Andrews RM, Kubacka I, Chinnery PF, Lightowlers RN, Turnbull DM, Howell N (říjen 1999). "Reanalysis a revize cambridgeské referenční sekvence pro lidskou mitochondriální DNA". Genetika přírody. 23 (2): 147. doi:10.1038/13779. PMID 10508508. S2CID 32212178.
- Ingman M, Kaessmann H, Pääbo S, Gyllensten U (prosinec 2000). „Variace mitochondriálního genomu a původ moderních lidí“. Příroda. 408 (6813): 708–13. Bibcode:2000Natur.408..708I. doi:10.1038/35047064. PMID 11130070. S2CID 52850476.
- Finnilä S, Lehtonen MS, Majamaa K (červen 2001). „Fylogenetická síť pro evropskou mtDNA“. American Journal of Human Genetics. 68 (6): 1475–84. doi:10.1086/320591. PMC 1226134. PMID 11349229.
- Maca-Meyer N, González AM, Larruga JM, Flores C, Cabrera VM (2003). „Hlavní genomové mitochondriální linie určují časné lidské expanze“. Genetika BMC. 2: 13. doi:10.1186/1471-2156-2-13. PMC 55343. PMID 11553319.
- Herrnstadt C, Elson JL, Fahy E, Preston G, Turnbull DM, Anderson C, Ghosh SS, Olefsky JM, Beal MF, Davis RE, Howell N (květen 2002). „Reduced-median-network analysis of complete mitochondrial DNA coding-region addresses for the major African, Asian, and European haplogroups". American Journal of Human Genetics. 70 (5): 1152–71. doi:10.1086/339933. PMC 447592. PMID 11938495.
externí odkazy
- Hmotnostní spektrometrie charakterizace MT-ND4 na COPaKB
- Thorburn DR, Rahman S (1993–2015). „Mitochondriální DNA asociovaný Leighův syndrom a NARP“. V publikacích Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, Wallace SE, Amemiya A, Bean LJ, Bird TD, Dolan CR, Fong CT, Smith RJ, Stephens K (eds.). GeneReviews [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle.