Mitochondriální nosič - Mitochondrial carrier

1okc opm.png
Mitochondriální nosič ADP / ATP
Identifikátory
SymbolMito_carr
PfamPF00153
InterProIPR018108
STRÁNKAPDOC00189
SCOP21okc / Rozsah / SUPFAM
TCDB2.A.29
OPM nadčeleď21
OPM protein1okc
MC nadčeleď
Identifikátory
Symbol?
InterProIPR023395

Mitochondriální nosiče jsou bílkoviny z rodina nosičů rozpuštěných látek 25, které přenášejí molekuly přes membrány mitochondrie.[1] Mitochondriální nosiče jsou také zařazeny do Databáze klasifikace transportérů. The Mitochondriální nosič (MC) Nadčeleď byl rozšířen o původní Mitochondriální nosič (MC) rodina (TC # 2.A.29 ) a Rodina mitochondriální vnitřní / vnější membránové fúze (MMF) (TC # 1.N.6 ).[2]

Fylogeneze

Členové rodiny MC (TC # 2.A.29 ) se nacházejí výlučně v eukaryotických organelách, i když jsou nukleárně kódovány. Většina se nachází v mitochondriích, ale některé se nacházejí v peroxisomy zvířat, v hydrogenosomy z anaerobní houby a v amyloplasty rostlin.

15 paralogy rodiny MC jsou kódovány v genomu Saccharomyces cerevisiae. 50 bylo identifikováno u lidí, 58 v A. thaliana a 35 palců S. cerevisiae. Funkce mnoha lidských homologů nejsou známy, ale většina homologů kvasinek byla funkčně identifikována.[3][4] Vidět TCDB pro funkční úkoly

Funkce

Mnoho MC proteinů přednostně katalyzuje výměnu jedné rozpuštěné látky za jinou (antiport ). Různé z těchto substrátů nosné proteiny, které se podílejí na přenosu energie, byly nalezeny v vnitřní membrány mitochondrií a další eukaryotické organely, jako je peroxisom a usnadnit transport anorganických iontů, nukleotidů, aminokyselin, keto kyselin a kofaktorů přes membránu.[5][6][7][8] Mezi takové proteiny patří:

Funkční aspekty těchto proteinů, včetně transportu metabolitů, přezkoumali Dr. Ferdinando Palmieri a Dr. Ciro Leonardo Pierri (2010).[12][13][14] Nemoci způsobené defekty mitochondriálních nosičů hodnotí Palmieri et al. (2008) a Gutiérrez-Aguilar a Baines 2013.[15][16] Mutace genů mitochondriálního nosiče zapojených do mitochondriálních funkcí jiných než oxidační fosforylace jsou odpovědné za nedostatek karnitin / acylkarnitinového nosiče, HHH syndrom nedostatek izoformy 2 aspartát / glutamát, mikrocefalie Amish a myoklonická epilepsie u novorozenců. Tyto poruchy jsou charakterizovány specifickými metabolickými dysfunkcemi, v závislosti na fyziologické úloze postiženého nosiče v intermediárním metabolismu. Poruchy mitochondriálních nosičů, které zásobují mitochondrie substráty oxidativní fosforylace, anorganickým fosfátem a ADP, jsou zodpovědné za onemocnění charakterizovaná vadnou produkcí energie.[15] Byly identifikovány a analyzovány zbytky podílející se na vazbě substrátu ve středu transportéru a vtoku.[8]

Struktura

Permeáty rodiny MC (lidská rodina SLC25) mají šest transmembránových α-šroubovic. Proteiny mají poměrně jednotnou velikost přibližně 300 zbytků. Vznikly tandemovou intragenní triplikací, při které genetický prvek kódující dva klíče dal vzniknout jednomu kódujícímu šest klíčů.[17] K této události mohlo dojít před méně než 2 miliardami let, kdy mitochondrie poprvé vyvinuly své specializované endosymbiotické funkce v eukaryotických buňkách.[18] Členy rodiny MC jsou funkční a strukturní monomery, i když první zprávy naznačovaly, že jsou dimery.[3][4]

Většina proteinů MC obsahuje primární strukturu vykazující tři opakování, z nichž každý má délku přibližně 100 aminokyselinových zbytků, a oba konce N a C čelí mezimembránový prostor. Všechny nosiče obsahují společnou sekvenci, označovanou jako MCF motiv, v každé opakované oblasti, s určitou variací v jedné nebo dvou signaturních sekvencích.[1]

Mezi členy rodiny mitochondriálních nosičů, kteří byli identifikováni, je to nosič ADP / ATP (AAC; TC # 2.A.29.1.1 ), který je zodpovědný za import ADP do mitochondrií a export ATP z mitochondrií a po syntéze do cytosolu.[19] AAC je integrální membránový protein který je syntetizován bez štěpitelné předvolby, ale místo toho obsahuje informace o interním cílení.[20] Skládá se z konstrukce ve tvaru koše se šesti transmembránový spirály, které jsou nakloněny vzhledem k membráně, 3 z nich se „zalomily“ kvůli přítomnosti prolyl zbytky.[1]

Zbytky, které jsou důležité pro transportní mechanismus, budou pravděpodobně symetrické, zatímco zbytky zapojené do vazby na substrát budou asymetrické, což bude odrážet asymetrii substrátů. Skórováním symetrie zbytků v opakování sekvence Robinson et al. (2008) identifikovali místa vázající substrát a sítě solného mostu, které jsou důležité pro transport. Symetrické analýzy poskytují hodnocení úlohy reziduí a poskytují vodítka k chemické identitě substrátů necharakterizovaných transportérů.[21]

Existují struktury mitochondriálního nosiče ADP / ATP ve dvou různých stavech. Jedním z nich je cytoplazmatický stav, který je inhibován karboxyatractyloside, ve kterém je vazebné místo pro substrát přístupné do mezimembránového prostoru, který splývá s cytosolem, tj. bovinním mitochondriálním nosičem ADP / ATP PDB: 1OKC​/PDB: 2C3E​,[22][23] kvasnicový ADP / ATP nosič Aac2p PDB: 4C9G​/PDB: 4C9H​,[24] kvasnicový ADP / ATP nosič Aac3p PDB: 4C9J​/PDB: 4C9Q​,[24] Dalším je stav matice, inhibovaný kyselina bongkreková, ve kterém je vazebné místo pro substrát přístupné mitochondriální matrici, tj. fungální mitochondriální nosič ADP / ATP PDB: 6GCI​.[25] Kromě toho existují struktury regulačních domén vápníku mitochondriálního nosiče ATP-Mg / Pi ve stavu vázaném na vápník PDB: 4ZCU​/PDB: 4N5X​ [26][27] a mitochondriální aspartát / glutamátové nosiče v různých regulačních stavech PDB: 4P5X​/PDB: 4P60​/PDB: 4P5W​.[28]

Substráty

Transport mitochondriálních nosičů aminokyseliny, ketokyseliny, nukleotidy, anorganické ionty a kofaktory prostřednictvím mitochondriální vnitřní membrána. Transportéry se skládají ze šesti transmembránových alfa-šroubovic s trojnásobnou pseudosymetrií.[29]

Transportované substráty členů rodiny MC se mohou vázat na dno dutiny a translokace vede k přechodnému přechodu z „jámy“ do „kanálové“ konformace.[30] Inhibitor AAC, karboxyatractyloside, se pravděpodobně váže tam, kde se váže ADP, v jámě na vnějším povrchu, čímž blokuje transportní cyklus. Další inhibitor, kyselina bongkreková Předpokládá se, že stabilizuje druhou konformaci s jámou obrácenou k matrici. V této konformaci se může inhibitor vázat na vazebné místo ATP. Byly navrženy funkční a strukturní role reziduí v TMS.[31][32] Podpis mitochondriálního nosiče, Px [D / E] xx [K / R], nosičů je pravděpodobně zapojen jak do biogeneze, tak do transportní aktivity těchto proteinů.[33] V genomu mimiviru byl identifikován homolog a ukázalo se, že je transportérem pro dATP a dTTP.[34]

Příklady transportovaných sloučenin zahrnují:

Příklady

Lidské proteiny obsahující tuto doménu zahrnují:

Kvasinky Ugo1 jsou příkladem rodiny MMF, ale tento protein nemá žádný lidský ortolog.

Reference

  1. ^ A b C Nury, H .; Dahout-Gonzalez, C .; Trézéguet, V .; Lauquin, G.J.M .; Brandolin, G .; Pebay-Peyroula, E. (2006). "Vztahy mezi strukturou a funkcí mitochondriálního nosiče ADP / ATP". Annu. Biochem. 75: 713–41. doi:10,1146 / annurev.biochem.75.103004.142747. PMID  16756509.
  2. ^ Kuan J, Saier MH (říjen 1993). "Rozšíření rodiny mitochondriálních nosičů". Výzkum v mikrobiologii. 144 (8): 671–2. doi:10.1016 / 0923-2508 (93) 90073-B. PMID  8140286.
  3. ^ A b Bamber L, Harding M, Monné M, Slotboom DJ, Kunji ER (červen 2007). „Kvasnicový mitochondriální nosič ADP / ATP funguje jako monomer v mitochondriálních membránách“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 104 (26): 10830–4. Bibcode:2007PNAS..10410830B. doi:10.1073 / pnas.0703969104. PMC  1891095. PMID  17566106.
  4. ^ A b Bamber L, Harding M, Butler PJ, Kunji ER (říjen 2006). „Kvasinkové mitochondriální nosiče ADP / ATP jsou v detergentech monomerní“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 103 (44): 16224–9. Bibcode:2006PNAS..10316224B. doi:10.1073 / pnas.0607640103. PMC  1618811. PMID  17056710.
  5. ^ Klingenberg M (březen 1990). "Mechanismus a vývoj rozpojovacího proteinu hnědé tukové tkáně". Trendy v biochemických vědách. 15 (3): 108–12. doi:10.1016 / 0968-0004 (90) 90194-G. PMID  2158156.
  6. ^ Nelson DR, Lawson JE, Klingenberg M, Douglas MG (duben 1993). „Místně zaměřená mutageneze kvasinkového mitochondriálního translokátoru ADP / ATP. Podstatných je šest argininů a jeden lysin.“ Journal of Molecular Biology. 230 (4): 1159–70. doi:10.1006 / jmbi.1993.1233. PMID  8487299.
  7. ^ Jank B, Habermann B, Schweyen RJ, Link TA (listopad 1993). "PMP47, peroxisomální homolog mitochondriálních solutních nosných proteinů". Trendy v biochemických vědách. 18 (11): 427–8. doi:10.1016/0968-0004(93)90141-9. PMID  8291088.
  8. ^ A b Monné M, Palmieri F, Kunji ER (březen 2013). "Substrátová specificita mitochondriálních nosičů: znovu navštívena mutageneze". Molekulární membránová biologie. 30 (2): 149–59. doi:10.3109/09687688.2012.737936. PMID  23121155. S2CID  1837739.
  9. ^ A b Dolce V, Cappello AR, Capobianco L (červenec 2014). "Mitochondriální trikarboxylátové a dikarboxylát-trikarboxylátové nosiče: od zvířat po rostliny". IUBMB Life. 66 (7): 462–71. doi:10.1002 / iub.1290. PMID  25045044.
  10. ^ Palmieri F (červen 1994). "Mitochondriální nosné proteiny". FEBS Dopisy. 346 (1): 48–54. doi:10.1016/0014-5793(94)00329-7. PMID  8206158. S2CID  35726914.
  11. ^ Walker JE (1992). "Rodina mitochondriálních transportérů". Curr. Opin. Struct. Biol. 2 (4): 519–526. doi:10.1016 / 0959-440X (92) 90081-H.
  12. ^ Palmieri F (únor 2004). „Rodina mitochondriálních transportérů (SLC25): fyziologické a patologické důsledky“. Archiv Pflügers. 447 (5): 689–709. doi:10.1007 / s00424-003-1099-7. PMID  14598172. S2CID  25304722.
  13. ^ Palmieri F, Rieder B, Ventrella A, Blanco E, Do PT, Nunes-Nesi A, Trauth AU, Fiermonte G, Tjaden J, Agrimi G, Kirchberger S, Paradies E, Fernie AR, Neuhaus HE (listopad 2009). „Molekulární identifikace a funkční charakterizace mitochondriálních a chloroplastických nosních proteinů Arabidopsis thaliana NAD +“. The Journal of Biological Chemistry. 284 (45): 31249–59. doi:10.1074 / jbc.M109.041830. PMC  2781523. PMID  19745225.
  14. ^ Palmieri F, Pierri CL (01.01.2010). "Transport mitochondriálních metabolitů". Eseje v biochemii. 47: 37–52. doi:10.1042 / bse0470037. PMID  20533899.
  15. ^ A b Palmieri F (2008-08-01). „Nemoci způsobené vadami mitochondriálních nosičů: recenze“. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - bioenergetika. 1777 (7–8): 564–78. doi:10.1016 / j.bbabio.2008.03.008. PMID  18406340.
  16. ^ Gutiérrez-Aguilar M, Baines CP (září 2013). "Fyziologické a patologické role mitochondriálních nosičů SLC25". The Biochemical Journal. 454 (3): 371–86. doi:10.1042 / BJ20121753. PMC  3806213. PMID  23988125.
  17. ^ Palmieri F (01.06.2013). "Rodina mitochondriálních transportérů SLC25: identifikace, vlastnosti a fyziopatologie". Molekulární aspekty medicíny. 34 (2–3): 465–84. doi:10.1016 / j.mam.2012.05.005. PMID  23266187.
  18. ^ Kuan J, Saier MH (01.01.1993). "Rodina mitochondriálních nosičů transportních proteinů: strukturální, funkční a evoluční vztahy". Kritické recenze v biochemii a molekulární biologii. 28 (3): 209–33. doi:10.3109/10409239309086795. PMID  8325039.
  19. ^ Kunji, Edmund R. S .; Aleksandrova, Antoniya; King, Martin S .; Majd, Homa; Ashton, Valerie L .; Cerson, Elizabeth; Springett, Roger; Kibalchenko, Michail; Tavoulari, Sotiria (2016). „Transportní mechanismus mitochondriálního nosiče ADP / ATP“ (PDF). Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - výzkum molekulárních buněk. 1863 (10): 2379–2393. doi:10.1016 / j.bbamcr.2016.03.015. ISSN  0006-3002. PMID  27001633.
  20. ^ Ryan MT, Müller H, Pfanner N (červenec 1999). „Funkční stádium translokace nosiče ADP / ATP přes vnější mitochondriální membránu“. The Journal of Biological Chemistry. 274 (29): 20619–27. doi:10.1074 / jbc.274.29.20619. PMID  10400693.
  21. ^ Robinson AJ, Overy C, Kunji ER (listopad 2008). „Mechanismus transportu mitochondriálními nosiči na základě analýzy symetrie“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 105 (46): 17766–71. Bibcode:2008PNAS..10517766R. doi:10.1073 / pnas.0809580105. PMC  2582046. PMID  19001266.
  22. ^ Pebay-Peyroula, Eva; Dahout-Gonzalez, Cécile; Kahn, Richard; Trézéguet, Véronique; Lauquin, Guy J.-M .; Brandolin, Gérard (2003). "Struktura mitochondriálního nosiče ADP / ATP v komplexu s karboxyatractyloside". Příroda. 426 (6962): 39–44. Bibcode:2003 Natur.426 ... 39P. doi:10.1038 / nature02056. ISSN  1476-4687. PMID  14603310. S2CID  4338748.
  23. ^ Nury, H .; Dahout-Gonzalez, C .; Trézéguet, V .; Lauquin, G .; Brandolin, G .; Pebay-Peyroula, E. (2005). „Strukturální základ pro lipidem zprostředkované interakce mezi mitochondriálními ADP / ATP nosnými monomery“. FEBS Dopisy. 579 (27): 6031–6036. doi:10.1016 / j.febslet.2005.09.061. ISSN  0014-5793. PMID  16226253. S2CID  30874107.
  24. ^ A b Ruprecht, Jonathan J .; Hellawell, Alex M .; Harding, Marilyn; Crichton, Paul G .; McCoy, Airlie J .; Kunji, Edmund R. S. (2014). „Struktury kvasinkových mitochondriálních nosičů ADP / ATP podporují doménový transportní mechanismus střídavého přístupu“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 111 (4): E426–434. Bibcode:2014PNAS..111E.426R. doi:10.1073 / pnas.1320692111. ISSN  1091-6490. PMC  3910652. PMID  24474793.
  25. ^ Ruprecht, Jonathan J .; King, Martin S .; Zögg, Thomas; Aleksandrova, Antoniya A .; Pardon, Els; Crichton, Paul G .; Steyaert, Jan; Kunji, Edmund R. S. (2019). „Molekulární mechanismus dopravy mitochondriálním nosičem ADP / ATP“. Buňka. 176 (3): 435–447.e15. doi:10.1016 / j.cell.2018.11.025. ISSN  1097-4172. PMC  6349463. PMID  30611538.
  26. ^ Harborne, Steven P. D .; Ruprecht, Jonathan J .; Kunji, Edmund R. S. (2015). „Vápníkem vyvolané konformační změny v regulační doméně lidského mitochondriálního nosiče ATP-Mg / Pi“. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - bioenergetika. 1847 (10): 1245–1253. doi:10.1016 / j.bbabio.2015.07.002. ISSN  0006-3002. PMC  4562336. PMID  26164100.
  27. ^ Yang, Qin; Brüschweiler, Sven; Chou, James J. (2014). „Self-sekvestrovaný kalmodulin podobný Ca2⁺ senzor mitochondriálního SCaMC nosiče a jeho implikace pro Ca2⁺-dependentní transport ATP-Mg / P (i)“. Struktura. 22 (2): 209–217. doi:10.1016 / j.str.2013.10.018. ISSN  1878-4186. PMC  3946054. PMID  24332718.
  28. ^ Thangaratnarajah, Chancievan; Ruprecht, Jonathan J .; Kunji, Edmund R. S. (2014). „Vápníkem vyvolané konformační změny regulační domény lidských mitochondriálních nosičů aspartátu / glutamátu“. Příroda komunikace. 5: 5491. Bibcode:2014NatCo ... 5,5491T. doi:10.1038 / ncomms6491. ISSN  2041-1723. PMC  4250520. PMID  25410934.
  29. ^ Kunji ER, Robinson AJ (srpen 2010). „Vazba translokace protonu a substrátu v transportním cyklu mitochondriálních nosičů“. Aktuální názor na strukturní biologii. 20 (4): 440–7. doi:10.1016 / j.sbi.2010.06.004. PMID  20598524.
  30. ^ Kunji ER, Robinson AJ (01.10.2006). "Konzervované vazebné místo pro substrát mitochondriálních nosičů". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - bioenergetika. 1757 (9–10): 1237–48. doi:10.1016 / j.bbabio.2006.03.021. PMID  16759636.
  31. ^ Cappello AR, Curcio R, Valeria Miniero D, Stipani I, Robinson AJ, Kunji ER, Palmieri F (říjen 2006). „Funkční a strukturní role aminokyselinových zbytků v párných transmembránových alfa-helixech hovězího mitochondriálního nosiče oxoglutarátu“. Journal of Molecular Biology. 363 (1): 51–62. doi:10.1016 / j.jmb.2006.08.041. PMID  16962611.
  32. ^ Cappello AR, Miniero DV, Curcio R, Ludovico A, Daddabbo L, Stipani I, Robinson AJ, Kunji ER, Palmieri F (červen 2007). „Funkční a strukturní role aminokyselinových zbytků v lichých transmembránových alfa-helixech bovinního mitochondriálního nosiče oxoglutarátu“. Journal of Molecular Biology. 369 (2): 400–12. doi:10.1016 / j.jmb.2007.03.048. PMID  17442340.
  33. ^ Zara V, Ferramosca A, Capobianco L, Baltz KM, Randel O, Rassow J, Palmieri F, Papatheodorou P (prosinec 2007). „Biogeneze kvasinkového dikarboxylátového nosiče: podpis nosiče usnadňuje translokaci přes mitochondriální vnější membránu“. Journal of Cell Science. 120 (Pt 23): 4099–106. doi:10.1242 / jcs.018929. PMID  18032784.
  34. ^ Monné M, Robinson AJ, Boes C, Harbor ME, Fearnley IM, Kunji ER (duben 2007). „Genom mimiviru kóduje mitochondriální nosič, který transportuje dATP a dTTP“. Journal of Virology. 81 (7): 3181–6. doi:10.1128 / JVI.02386-06. PMC  1866048. PMID  17229695.

externí odkazy