MT-ATP8 - MT-ATP8 - Wikipedia

ATP8
Identifikátory
AliasyATP8, ATPase8, MTMT-ATP syntáza F0 podjednotka 8
Externí IDOMIM: 516070 HomoloGene: 124425 Genové karty: ATP8
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

4509

n / a

Ensembl

ENSG00000228253

n / a

UniProt

P03928

n / a

RefSeq (mRNA)

n / a

n / a

RefSeq (protein)

n / a

n / a

Místo (UCSC)n / an / a
PubMed Vyhledávání[1]n / a
Wikidata
Zobrazit / upravit člověka
Umístění MT-ATP8 gen v lidském mitochondriálním genomu. MT-ATP8 je jedním ze dvou mitochondriálních genů ATP syntázy (červené rámečky).
46-nukleotid se překrývá ve čtecích rámcích lidských mitochondriálních genů MT-ATP8 a MT-ATP6. Pro každý nukleotidový triplet (hranaté závorky) je uvedena odpovídající aminokyselina (jednopísmenný kód), buď v rámci +1 pro MT-ATP8 (červeně) nebo v rámečku +3 pro MT-ATP6 (v modré).
ATP syntázový protein 8 (metazoa)
Identifikátory
SymbolATP-synt_8
PfamPF00895
Pfam klanCL0255
InterProIPR001421
Rostlina ATP syntáza F0 podjednotka 8
Identifikátory
SymbolYMF19
PfamPF02326
Pfam klanCL0255
InterProIPR003319
Plísňový protein ATP syntázy 8 (A6L)
Identifikátory
SymbolFun_ATP-synt_8
PfamPF05933
Pfam klanCL0255
InterProIPR009230

MT-ATP8 (nebo ATP8) je mitochondriální gen s celým názvem „mitochondriálně kódovaná membránová podjednotka ATP syntázy 8“, která kóduje podjednotku mitochondriální ATP syntáza, ATP syntáza FÓ podjednotka 8 (nebo podjednotka A6L). Tato podjednotka patří k FÓ komplex velkého transmembránového typu F. ATP syntáza.[2] Tento enzym, který je také známý jako komplex V, je zodpovědný za poslední krok oxidační fosforylace v elektronový transportní řetězec. Konkrétně jeden segment ATP syntázy umožňuje kladné nabití ionty, volala protony, protékat specializovanou membránou uvnitř mitochondrií. Další segment enzymu využívá energii vytvořenou tímto tokem protonů k přeměně molekuly zvané adenosindifosfát (ADP) do ATP.[3] Podjednotka 8 se liší v sekvence mezi Metazoa, rostliny a Houby.

Struktura

ATP syntázový protein 8 lidských a jiných savců je kódován v mitochondriální genom podle MT-ATP8 gen. Když byl poprvé publikován kompletní lidský mitochondriální genom, MT-ATP8 gen byl popsán jako neidentifikovaný čtecí rámec URF A6L.[2] Neobvyklá vlastnost MT-ATP8 gen se překrývá s 46 nukleotidy s MT-ATP6 gen. S ohledem na čtecí rámec (+1) z MT-ATP8, MT-ATP6 gen začíná na čtecím rámci +3.

Protein MT-ATP8 váží 8 kDa a skládá se z 68 aminokyseliny.[4][5] Protein je podjednotkou F1FÓ ATPáza, také známá jako Komplex V, který se skládá ze 14 jaderných a 2 mitochondriálně kódovaných podjednotek. ATPázy typu F se skládají ze dvou strukturálních domén, F1 obsahující extramembránové katalytické jádro a FÓ obsahující protonový kanál membrány, vzájemně spojené centrální stopkou a periferní stopkou. Jako podjednotka A je MT-ATP8 obsažen v nekatalytickém, transmembránový FÓ část komplexu zahrnující protonový kanál. Katalytická část mitochondriální ATP syntázy se skládá z 5 různých podjednotek (alfa, beta, gama, delta a epsilon) sestavených se stechiometrií 3 alfa, 3 beta a jediným zástupcem ostatních 3. Protonový kanál se skládá ze tří hlavní podjednotky (a, b, c). Tento gen kóduje delta podjednotku katalytického jádra. Alternativně byly identifikovány sestřihové varianty transkriptu kódující stejnou izoformu.[6][3]

Funkce

MT-ATP8 gen kóduje podjednotku mitochondrií ATP syntáza, který se nachází v tylakoidní membrána a vnitřní mitochondriální membrána. Mitochondriální ATP syntáza katalyzuje ATP syntéza, s využitím elektrochemický gradient z protony přes vnitřní membránu během oxidační fosforylace.[6] FÓ oblast způsobí rotaci F1, který má ve vodě rozpustnou složku, která hydrolyzuje ATP a společně F1FÓ vytváří dráhu pro pohyb protonů přes membránu.[7]

Tento protein podjednotka se jeví jako nedílná součást statorové stopky droždí mitochondriální F-ATPázy.[8] Stator statoru je ukotven v membrána, a působí tak, aby zabránil marné rotaci podjednotek ATPázy vzhledem k rotoru během syntézy / hydrolýzy ATP. Tato podjednotka může mít obdobnou funkci v Metazoa.

Nomenklatura

The nomenklatura enzymu má dlouhou historii. F1 zlomek odvozuje svůj název od výrazu „Frakce 1“ a FÓ (psaný jako dolní index „o“, nikoli „nula“) odvozuje svůj název od toho, že je vazbou zlomku pro oligomycin, typ přirozeně odvozeného antibiotika, které je schopné inhibovat FÓ jednotka ATP syntázy.[9][10] FÓ oblast ATP syntázy je protonový pór, který je zality v mitochondriální membráně. Skládá se ze tří hlavních podjednotek A, B a C a (u lidí) šesti dalších podjednotek, d, E, F, G, MT-ATP6 (nebo F6) a MT-ATP8 (nebo A6L). 3D struktura E-coli homolog této podjednotky byl modelován na základě elektronová mikroskopie data (řetězec M z PDB: 1c17). Tvoří transmembránový 4-α-svazek.

Klinický význam

Mutace na MT-ATP8 a další geny ovlivňující oxidační fosforylace v mitochondriích byly spojeny s řadou neurodegenerativní a kardiovaskulární poruchy, včetně deficitu mitochondriálního komplexu V, Leberova dědičná optická neuropatie (LHON), mitochondriální encefalomyopatie s cévními mozkovými příhodami (MELAS ), Leighův syndrom, a Syndrom NARP. Většina buněk těla obsahuje tisíce mitochondrií, každá s jednou nebo více kopiemi mitochondriální DNA. Závažnost některých mitochondriální poruchy je spojena s procentem mitochondrií v každé buňce, která má konkrétní genetickou změnu. Lidé s Leighův syndrom v důsledku mutace genu MT-ATP6 mívají velmi vysoké procento mitochondrií s mutací (od více než 90 procent do 95 procent). Méně závažné rysy NARP výsledkem nižšího procenta mitochondrií s mutací, obvykle 70 procent až 90 procent. Protože tyto dva stavy vyplývají ze stejných genetických změn a mohou se vyskytovat u různých členů jedné rodiny, vědci se domnívají, že mohou představovat spektrum překrývajících se rysů místo dvou odlišných syndromů.[3]

Nedostatek mitochondriálního komplexu V má heterogenní klinické projevy včetně neuropatie, ataxie, Hypertrofické kardiomyopatie. Hypertrofická kardiomyopatie se může projevovat zanedbatelně až extrémně hypertrofie, minimální až rozsáhlé fibróza a myocyt nepořádek, nepřítomnost až závažná obstrukce výtokového traktu levé komory a výrazné kontury / morfologie septa s extrémně odlišným klinickým průběhem.[11][12]

Nedostatek mitochondriálního komplexu V je nedostatek (nedostatek) nebo ztráta funkce u komplex V z elektronový transportní řetězec to může způsobit širokou škálu Příznaky a symptomy ovlivňující mnoho orgánů a systémů těla, zejména nervový systém a srdce. Porucha může být život ohrožující v kojeneckém věku nebo v raném dětství. Postižení jedinci mohou mít problémy s krmením, pomalý růst, nízký svalový tonus (hypotonie ), extrémní únava (letargie ), a vývojové zpoždění. Mají tendenci vyvíjet zvýšené hladiny kyselina mléčná v krvi (laktátová acidóza ), které mohou způsobit nevolnost, zvracení, slabost a rychlé dýchání. Vysoká úroveň amoniak v krvi (hyperamonémie ) se může také objevit u postižených jedinců a v některých případech může vést k abnormální funkci mozku (encefalopatie ) a poškození dalších orgánů.[13] Ataxie, mikrocefalie, u pacientů s mutací posunu snímků v MT-ATP6 bylo pozorováno zpoždění vývoje a mentální postižení. To způsobí vložení C na pozici 8612, což má za následek zkrácený protein dlouhý pouze 36 aminokyselin a dva T> C jedno-nukleotidové polymorfismy na pozicích 8610 a 8614, které vedou k homopolymerii cytosin protáhnout se.[14]

Hypertrofické kardiomyopatie, společný rys deficitu mitochondriálního komplexu V, je charakterizován zesílením (hypertrofie ) z srdeční sval to může vést k srdeční selhání.[13] Mutace m.8528T> C se vyskytuje v překrývající se oblasti genů MT-ATP6 a MT-ATP8 a byla popsána u více pacientů s infantilní kardiomyopatií. Tato mutace mění iniciační kodon v MT-ATP6 na threonin stejně jako změna z tryptofan na arginin na pozici 55 MT-ATP8.[15][12] Jedinci s nedostatkem mitochondriálního komplexu V mohou mít také charakteristický vzorec rysů obličeje, včetně vysokého čela, zakřiveného obočí, vnějších koutků očí směřujících dolů (downslanting oční štěrbiny ), výrazný hřbet nosu, nízko posazené uši, tenké rty a malá brada (micrognathia ).[13]

Infantilní hypertrofická kardiomyopatie (CMHI) je také způsobena mutacemi ovlivňujícími odlišné genetické loci, počítaje v to MT-ATP6 a MT-ATP8. Infantilní forma Hypertrofické kardiomyopatie, srdeční porucha charakterizovaná hypertrofie komor, který je obvykle asymetrický a často zahrnuje interventrikulární septum. Mezi příznaky patří dušnost, synkopa, kolaps, bušení srdce, a bolest na hrudi. Lze je snadno vyprovokovat cvičením. Porucha má inter- a intrafamiliální variabilitu od benigních po maligní formy s vysokým rizikem srdeční selhání a náhlá srdeční smrt.[11][12]

Reference

  1. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  2. ^ A b Anderson S, Bankier AT, Barrell BG, de Bruijn MH, Coulson AR, Drouin J, Eperon IC, Nierlich DP, Roe BA, Sanger F, Schreier PH, Smith AJ, Staden R, Young IG (duben 1981). "Pořadí a organizace lidského mitochondriálního genomu". Příroda. 290 (5806): 457–65. Bibcode:1981 Natur.290..457A. doi:10.1038 / 290457a0. PMID  7219534. S2CID  4355527.
  3. ^ A b C „MT-ATP8“. Genetická domácí reference. NCBI.
  4. ^ Zong NC, Li H, Li H, Lam MP, Jimenez RC, Kim CS, Deng N, Kim AK, Choi JH, Zelaya I, Liem D, Meyer D, Odeberg J, Fang C, Lu HJ, Xu T, Weiss J , Duan H, Uhlen M, Yates JR, Apweiler R, Ge J, Hermjakob H, Ping P (říjen 2013). „Integrace biologie a medicíny srdečních proteomů pomocí specializované znalostní databáze“. Výzkum oběhu. 113 (9): 1043–53. doi:10.1161 / CIRCRESAHA.113.301151. PMC  4076475. PMID  23965338.
  5. ^ „ATP syntázový protein 8“. Srdeční organelární proteinová atlasová znalostní databáze (COPaKB).
  6. ^ A b "MT-ATP8 mitochondriálně kódovaná ATP syntáza 8 [Homo sapiens (člověk)]" ". Gen. NCBI.
  7. ^ Velours J, Paumard P, Soubannier V, Spannagel C, Vaillier J, Arselin G, Graves PV (květen 2000). „Organizace kvasinkové ATP syntázy F (0): studie založená na cysteinových mutantech, thiolové modifikaci a síťovacích činidlech“. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - bioenergetika. 1458 (2–3): 443–56. doi:10.1016 / S0005-2728 (00) 00093-1. PMID  10838057.
  8. ^ Stephens AN, Khan MA, Roucou X, Nagley P, Devenish RJ (květen 2003). „Molekulární sousedství podjednotky 8 kvasinkové mitochondriální F1F0-ATP syntázy sondované cysteinovou skenovací mutagenezí a chemickou modifikací“. The Journal of Biological Chemistry. 278 (20): 17867–75. doi:10,1074 / jbc.M300967200. PMID  12626501.
  9. ^ Kagawa Y, Racker E (květen 1966). "Částečné rozlišení enzymů katalyzujících oxidativní fosforylaci. 8. Vlastnosti faktoru, který uděluje citlivost na oligomycin mitochondriální adenosintrifosfatáze". The Journal of Biological Chemistry. 241 (10): 2461–6. PMID  4223640.
  10. ^ Mccarty RE (listopad 1992). „POHLED ROSTLINNÉHO BIOCHEMISTA NA H + -ATPázy A ATP SYNTÁZY“. The Journal of Experimental Biology. 172 (Pt 1): 431–441. PMID  9874753.
  11. ^ A b „MT-ATP8 - ATP syntázový protein 8 - Homo sapiens (člověk)“. www.uniprot.org. UniProt. Citováno 3. srpna 2018. Tento článek včlení text dostupný pod CC BY 4.0 licence.
  12. ^ A b C Ware SM, El-Hassan N, Kahler SG, Zhang Q, Ma YW, Miller E, Wong B, Spicer RL, Craigen WJ, Kozel BA, Grange DK, Wong LJ (květen 2009). „Infantilní kardiomyopatie způsobená mutací v překrývající se oblasti mitochondriálních genů ATPázy 6 a 8“. Journal of Medical Genetics. 46 (5): 308–14. doi:10.1136 / jmg.2008.063149. PMID  19188198. S2CID  25354118.
  13. ^ A b C „Nedostatek mitochondriálního komplexu V“. Genetická domácí reference. NCBI. Citováno 3. srpna 2018. Tento článek včlení text z tohoto zdroje, který je v veřejná doména.
  14. ^ Jackson CB, Hahn D, Schröter B, Richter U, Battersby BJ, Schmitt-Mechelke T, Marttinen P, Nuoffer JM, Schaller A (červen 2017). „Nová mitochondriální mutace posunu rámců ATP6 způsobující izolovaný nedostatek komplexu V, ataxii a encefalomyopatii“. European Journal of Medical Genetics. 60 (6): 345–351. doi:10.1016 / j.ejmg.2017.04.006. hdl:10138/237062. PMID  28412374.
  15. ^ Imai A, Fujita S, Kishita Y, Kohda M, Tokuzawa Y, Hirata T, Mizuno Y, Harashima H, Nakaya A, Sakata Y, Takeda A, Mori M, Murayama K, Ohtake A, Okazaki Y (březen 2016). „Rychle progresivní infantilní kardiomyopatie s nedostatkem V mitochondriálního dýchacího řetězce v důsledku ztráty proteinu ATPázy 6 a 8“. International Journal of Cardiology. 207: 203–5. doi:10.1016 / j.ijcard.2016.01.026. PMID  26803244.

Další čtení

Tento článek včlení text z United States National Library of Medicine, který je v veřejná doména.

Tento článek včlení text od public domain Pfam a InterPro: IPR001421