Mevalonátová cesta - Mevalonate pathway

Schéma dráhy mevalonátu ukazující konverzi acetyl-CoA na isopentenylpyrofosfát, základní stavební kámen všech isoprenoidů. Eukaryotická varianta je zobrazena černě. Varianty archaealu jsou zobrazeny červeně a modře.

The mevalonátová cesta, také známý jako isoprenoidní dráha nebo Dráha HMG-CoA reduktázy je zásadní metabolická cesta předložit eukaryoty, archaea, a nějaký bakterie.[1] Cesta produkuje dva pětikarbonové stavební bloky zvané isopentenylpyrofosfát (IPP) a dimethylallylpyrofosfát (DMAPP), které se používají k výrobě isoprenoidy, různorodá třída více než 30 000 biomolekul, jako je cholesterol, vitamin K., koenzym Q10, a všechno steroidní hormony.[2]

Cesta mevalonátu začíná acetyl-CoA a končí produkcí IPP a DMAPP.[3] To je nejlépe známé jako cíl statiny, třída léků snižujících hladinu cholesterolu. Statiny inhibují HMG-CoA reduktáza v mevalonátové cestě.

Horní mevalonátová cesta

Mevalonátová cesta eukaryot, archaeí a eubakterií začíná stejně. Jediným zdrojem uhlíku v cestě je acetyl-CoA. První krok kondenzuje dva acetyl-CoA molekuly acetoacetyl-CoA. Poté následuje druhá kondenzace HMG-CoA (3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoA). Snížení výtěžků HMG-CoA (R) -mevalonát. Tyto první 3 enzymatické kroky se nazývají horní mevalonátová cesta.[4]

Dolní mevalonátová cesta

Dolní mevalonátová dráha, která převádí (R) -mevalonát do IPP a DMAPP má 3 varianty. v eukaryoty potom je mevalonát dvakrát fosforylován v poloze 5-OH dekarboxylovaný získat IPP.[4] V některých archaea jako Haloferax volcanii, mevalonát je fosforylován jednou v poloze 5-OH, dekarboxylován za vzniku isopentenylfosfátu (IP) a nakonec znovu fosforylován za získání IPP (Archaeal Mevalonate Pathway I).[5] Třetí varianta mevalonátové cesty nalezená v Thermoplasma acidophilum fosforyluje mevalonát v poloze 3-OH následovanou fosforylací v poloze 5-OH. Výsledný metabolit, mevalonát-3,5-bisfosfát, je dekarboxylován na IP a nakonec fosforylován za vzniku IPP (Archaeal Mevalonate Pathway II).[6][7]

Regulace a zpětná vazba

Několik klíčů enzymy lze aktivovat prostřednictvím Transkripční DNA nařízení o aktivaci SREBP (sterol regulační prvek vázající protein-1 a -2). Tento intracelulární senzor detekuje nízkou hladinu cholesterol hladiny a stimuluje endogenní produkci cestou HMG-CoA reduktázy a také zvyšuje lipoprotein absorpce up-regulací LDL-receptor. Regulace této dráhy je také dosažena řízením rychlosti translace mRNA, degradace reduktázy a fosforylace.[1]

Farmakologie

Počet léky zaměřit na mevalonátová cesta:

Nemoci

Počet nemoci ovlivnit mevalonátová cesta:

Alternativní cesta

Rostliny, většina bakterie, a nějaký prvoky jako malárie paraziti mají schopnost produkovat isoprenoidy pomocí alternativní cesty zvané methylerythritol fosfát (MEP) nebo nemevalonátová cesta.[8] Výstup jak dráhy mevalonátu, tak dráhy MEP jsou stejné, IPP a DMAPP, avšak enzymatické reakce pro převod acetyl-CoA na IPP jsou zcela odlišné. Ve vyšších rostlinách funguje dráha MEP plastidy zatímco mevalonátová dráha funguje v cytosol.[8] Mezi příklady bakterií, které obsahují cestu MEP, patří Escherichia coli a patogeny jako např Mycobacterium tuberculosis.

Enzymatické reakce

EnzymReakcePopis
Acetoacetyl-CoA thioláza
Aact1.jpg
Acetyl-CoA (cyklus kyseliny citronové ) podléhá kondenzaci s další molekulou acetyl-CoA za vzniku acetoacetyl-CoA
HMG-CoA syntáza
HMG-CoA synthase.svg
Acetoacetyl-CoA kondenzuje s další molekulou Acetyl-CoA za vzniku 3-hydroxy-3-methylGlutaryl-CoA (HMG-CoA).
HMG-CoA reduktáza
HMG-CoA reduktázová reakce.svg
HMG-CoA je snížena na mevalonát podle NADPH. Toto je krok omezující rychlost syntézy cholesterolu, a proto je tento enzym dobrým cílem pro farmaceutika (statiny ).
mevalonát-5-kináza
Reakce mevalonátkinázy.svg
Mevalonát se fosforyluje v poloze 5-OH, čímž se získá mevalonát-5-fosfát (také zvaný kyselina fosfomevalonová).
mevalonát-3-kináza
M3kwiki3.jpg
Mevalonát se fosforyluje v poloze 3-OH, čímž se získá mevalonát-3-fosfát. 1 ATP je spotřebována.
mevalonát-3-fosfát-5-kináza
M35bpK.jpg
Mevalonát-3-fosfát se fosforyluje v poloze 5-OH, čímž se získá mevalonát-5-fosfát (také zvaný kyselina fosfomevalonová). 1 ATP je spotřebována.
fosfomevalonát kináza
Reakce fosfomevalonát kinázy.svg
mevalonát-5-fosfát se fosforyluje za získání mevalonát-5-pyrofosfát. 1 ATP je spotřebována.
mevalonát-5-pyrofosfát dekarboxyláza
Mdd2.jpg
Mevalonát-5-pyrofosfát je dekarboxylován za vzniku isopentenylpyrofosfát (IPP). 1 ATP je spotřebována.
isopentenylpyrofosfát izomeráza
IPP izomerázová reakce.svg
isopentenylpyrofosfát je izomerizováno na dimethylallylpyrofosfát.

Reference

  1. ^ A b Buhaescu I, Izzedine H (2007) Mevalonátová cesta: přehled klinických a terapeutických důsledků. ClinBiochem 40: 575–584.
  2. ^ Holstein, S.A. a Hohl, R. J. (2004) Isoprenoidy: Pozoruhodná rozmanitost formy a funkce. Lipidy 39, 293−309
  3. ^ Goldstein, J. L. a Brown, S. B. (1990) Regulace mevalonátové dráhy. Příroda 343, 425−430
  4. ^ A b Miziorko H (2011) Enzymy mevalonátové dráhy biosyntézy izoprenoidů. Arch Biochem Biophys 505: 131-143.
  5. ^ Dellas, N., Thomas, S. T., Manning, G. a Noel, J. P. (2013) Objev metabolické alternativy ke klasické dráze mevalonátu. eLife 2, e00672
  6. ^ Vinokur JM, Korman TP, Cao Z, Bowie JU (2014) Důkaz nové cesty mevalonátu v archaei. Biochemistry 53: 4161–4168.
  7. ^ Azami Y, Hattori A, Nishimura H, Kawaide H, YoshimuraT, Hemmi H (2014) (R) -mevalonát-3-fosfát je meziproduktem mevalonátové dráhy v Thermoplasma acidophilum. J Biol Chem 289: 15957–15967.
  8. ^ A b Banerjee A, Sharkey TD. (2014) Methylerythritol-4-fosfát (MEP) metabolická regulace dráhy. Nat Prod Rep 31: 10431055

externí odkazy