CYP4F8 - CYP4F8
Cytochrom P450 4F8 je protein že u lidí je kódován CYP4F8 gen.[4][5]
Funkce
Tento gen, CYP4F8, kóduje člena nadrodiny enzymů cytochromu P450. Proteiny cytochromu P450 jsou monooxygenázy, které katalyzují mnoho reakcí zapojených do metabolismu léčiv a syntézy cholesterolu, steroidů a dalších lipidů. Tento protein se lokalizuje do endoplazmatického retikula a funguje jako 19-hydroxyláza kyselina arachidonová metabolit, prostaglandin H2 (PGH2) a Kyselina dihomo-y-linolenová metabolit PGH1 v semenné váčky. Tento gen je součástí shluku genů cytochromu P450 na chromozomu 19. Další člen této rodiny, CYP4F3, je vzdálený přibližně 18 kb.[5] Kromě semenných váčků je CYP4F8 exprimován v ledvinách, prostatě, pokožce a epitelu rohovky a jeho mRNA byl nalezen v sítnici; CYP4F8 je také velmi up-regulován psoriatický kůže.[6]
Kromě schopnosti metabolizovat a pravděpodobně tím deaktivovat nebo snížit aktivitu PGH2 a PGH1, CYP4F8 dodává hydroxyl zbytky na uhlíky 18 a 19 z kyselina arachidonová a Kyselina dihomo-y-linolenová,[7] CYP458 vlastní epoxygenáza činnost v tom, že metabolizuje omega-3 mastné kyseliny, kyselina dokosahexaenová (DHA) a kyselina eikosapentaenová, (EPA) k jejich odpovídajícím epoxidy, epoxydokosapentaenové kyseliny (EDP) a epoxyeikosatetraenové kyseliny (EEQ).[8] Enzym metabolizuje DHA primárně na 19R,20S-epoxyeikosapentaenová kyselina a 19S,20Rizomery kyseliny -epoxyeikosapentaenové (označované jako 19,20-EDP) a EPA primárně na 17R,18S-eikosatetraenová kyselina a 17S,18Rizomery kyseliny eikosatetraenové (označované 17,18-EEQ).[8] 19-HETE je inhibitor 20-HETE, široce aktivní signální molekuly, která působí striktně arterioly, zvyšovat krevní tlak, podporovat zánět reakce a stimuluje růst různých typů nádorových buněk; schopnost in vivo a významnost 19-HETE při inhibici 20-HETE však nebyla prokázána (viz Kyselina 20-hydroxyeikosatetraenová ). EDP (viz Kyselina epoxydokosapentaenová ) a EEQ (viz kyselina epoxyeikosatetraenová ) mají širokou škálu činností. V různých zvířecích modelech a in vitro studiích na zvířecích a lidských tkáních snižují hypertenzi a vnímání bolesti; potlačit zánět; inhibovat angiogeneze, migrace endotelových buněk a proliferace endotelových buněk; a inhibují růst a metastázy buněčných linií lidské rakoviny prsu a prostaty.[9][10][11][12] Předpokládá se, že metabolity EDP a EEQ fungují u lidí stejně jako u zvířecích modelů a že jako produkty omega-3 mastné kyseliny, DHA kyselina a EPA, metabolity EDP a EEQ přispívají k mnoha příznivým účinkům přisuzovaným dietním omega-3 mastným kyselinám.[9][12][13] Metabolity EDP a EEQ jsou krátkodobé a jsou inaktivovány během několika sekund nebo minut od vzniku epoxidové hydrolázy, zejména rozpustná epoxid hydroláza, a proto jednat lokálně.
CYP4F8 má malou aktivitu při omega-hydroxylaci leukotrien B4, prostaglandin D2, prostaglandin E2, prostaglandin E1 nebo prostaglandin F2.[14]
Aktivita metabolismu mastných kyselin, včetně schopnosti tvořit epoxidy, je u CYP4F8 velmi podobná jako u CYP4F12. Avšak on a CYP4F12 nejsou považovány za hlavní přispěvatele při tvorbě citovaných epoxidů u lidí, i když by to mohli dělat v tkáních, kde jsou vysoce exprimováni.[7]
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000186526 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ Bylund J, Finnström N, Oliw EH (červenec 1999). "Genová exprese nového cytochromu P450 podrodiny CYP4F v lidských semenných váčcích". Komunikace pro biochemický a biofyzikální výzkum. 261 (1): 169–74. doi:10.1006 / bbrc.1999.1011. PMID 10405341.
- ^ A b „Entrezův gen: CYP4F8 cytochrom P450, rodina 4, podčeleď F, polypeptid 8“.
- ^ Stark, K; Wongsud, B; Burman, R; Oliw, E. H. (2005). „Okysličení polynenasycených mastných kyselin s dlouhým řetězcem rekombinantními CYP4F8 a CYP4F12 a katalytický význam Tyr-125 a Gly-328 z CYP4F8“. Archivy biochemie a biofyziky. 441 (2): 174–81. doi:10.1016 / j.abb.2005.07.003. PMID 16112640.
- ^ A b Johnson AL, Edson KZ, Totah RA, Rettie AE (2015). „Cytochrom P450 ω-Hydroxylases in Inflamation and Cancer“. Funkce cytochromu P450 a farmakologické role při zánětu a rakovině. Pokroky ve farmakologii. 74. str. 223–62. doi:10.1016 / bs.apha.2015.05.002. ISBN 9780128031193. PMC 4667791. PMID 26233909.
- ^ A b Westphal C, Konkel A, Schunck WH (listopad 2011). „CYP-eikosanoidy - nová vazba mezi omega-3 mastnými kyselinami a srdečními chorobami?“. Prostaglandiny a další mediátory lipidů. 96 (1–4): 99–108. doi:10.1016 / j.prostaglandins.2011.09.001. PMID 21945326.
- ^ A b Fleming I (říjen 2014). „Farmakologie osy cytochrom P450 epoxygenáza / rozpustná epoxidhydroláza ve vaskulatuře a kardiovaskulárních onemocněních“. Farmakologické recenze. 66 (4): 1106–40. doi:10.1124 / pr.113.007781. PMID 25244930.
- ^ Zhang G, Kodani S, Hammock BD (leden 2014). „Stabilizované epoxygenované mastné kyseliny regulují zánět, bolest, angiogenezi a rakovinu“. Pokrok ve výzkumu lipidů. 53: 108–23. doi:10.1016 / j.plipres.2013.11.003. PMC 3914417. PMID 24345640.
- ^ He J, Wang C, Zhu Y, Ai D (prosinec 2015). „Rozpustná epoxidhydroláza: potenciální cíl pro metabolická onemocnění“. Journal of Diabetes. 8 (3): 305–13. doi:10.1111/1753-0407.12358. PMID 26621325.
- ^ A b Wagner K, Vito S, Inceoglu B, Hammock BD (říjen 2014). „Úloha mastných kyselin s dlouhým řetězcem a jejich epoxidových metabolitů v nociceptivní signalizaci“. Prostaglandiny a další mediátory lipidů. 113-115: 2–12. doi:10.1016 / j.prostaglandins.2014.09.001. PMC 4254344. PMID 25240260.
- ^ Fischer R, Konkel A, Mehling H, Blossey K, Gapelyuk A, Wessel N, von Schacky C, Dechend R, Muller DN, Rothe M, Luft FC, Weylandt K, Schunck WH (březen 2014). „Dietní omega-3 mastné kyseliny modulují eikosanoidový profil u člověka primárně cestou CYP-epoxygenázy“. Journal of Lipid Research. 55 (6): 1150–1164. doi:10.1194 / ml. M047357. PMC 4031946. PMID 24634501.
- ^ Hardwick, J. P. (2008). „Cytochrom P450 omega hydroxyláza (CYP4) funguje při metabolismu mastných kyselin a metabolických onemocněních“. Biochemická farmakologie. 75 (12): 2263–75. doi:10.1016 / j.bcp.2008.03.004. PMID 18433732.
Další čtení
- Simpson AE (březen 1997). "Rodina cytochromu P450 4 (CYP4)". Obecná farmakologie. 28 (3): 351–9. doi:10.1016 / S0306-3623 (96) 00246-7. PMID 9068972.
- Bylund J, Hidestrand M, Ingelman-Sundberg M, Oliw EH (červenec 2000). „Identifikace CYP4F8 v lidských semenných váčcích jako prominentní 19-hydroxyláza endoperoxidů prostaglandinu“. The Journal of Biological Chemistry. 275 (29): 21844–9. doi:10,1074 / jbc.M001712200. PMID 10791960.
- Oliw EH, Stark K, Bylund J (srpen 2001). „Oxidace analogů prostaglandinu H (2) a prostaglandinu H (2) lidskými cytochromy P450: analýza hydroxymetabolitů omega-postranního řetězce a čtyř steroisomerů 5-hydroxyprostaglandinu I (1) hmotnostní spektrometrií“. Biochemická farmakologie. 62 (4): 407–15. doi:10.1016 / S0006-2952 (01) 00683-9. PMID 11448449.
- Stark K, Törmä H, Cristea M, Oliw EH (leden 2003). „Exprese CYP4F8 (prostaglandin H 19-hydroxyláza) v lidských epitelích a výrazná indukce v epidermis psoriatických lézí“. Archivy biochemie a biofyziky. 409 (1): 188–96. doi:10.1016 / S0003-9861 (02) 00511-8. PMID 12464258.
- Stark K, Bylund J, Törmä H, Sahlén G, Oliw EH (leden 2005). „O mechanismu biosyntézy 19-hydroxyprostaglandinů lidské semenné tekutiny a expresi cyklooxygenázy-2, PGH 19-hydroxylázy (CYP4F8) a mikrozomální PGE syntázy-1 v semenných váčcích a chámovodu“. Prostaglandiny a další mediátory lipidů. 75 (1–4): 47–64. doi:10.1016 / j.prostaglandins.2004.09.014. PMID 15789615.
- Stark K, Wongsud B, Burman R, Oliw EH (září 2005). „Okysličení polynenasycených mastných kyselin s dlouhým řetězcem rekombinantními CYP4F8 a CYP4F12 a katalytický význam Tyr-125 a Gly-328 z CYP4F8“. Archivy biochemie a biofyziky. 441 (2): 174–81. doi:10.1016 / j.abb.2005.07.003. PMID 16112640.