Inositol-fosfátfosfatáza - Inositol-phosphate phosphatase

inositol-1 (nebo 4) -monofosfatáza
2czi.jpg
Inositolmonofosfatáza 2, dimer, člověk
Identifikátory
EC číslo3.1.3.25
Číslo CAS37184-63-7
Databáze
IntEnzIntEnz pohled
BRENDAVstup BRENDA
EXPASYPohled NiceZyme
KEGGVstup KEGG
MetaCycmetabolická cesta
PRIAMprofil
PDB strukturRCSB PDB PDBe PDBsum
Genová ontologieAmiGO / QuickGO
Inositolmonofosfatáza 1
Identifikátory
SymbolIMPA1
Alt. symbolyIMP; IMPA
Gen NCBI3612
HGNC6050
OMIM602064
RefSeqNP_001138350
UniProtP29218
Další údaje
EC číslo3.1.3.25
MístoChr. 8 q21.1 - q21.3
Inositolmonofosfatáza 2
Protein IMPA2 PDB 2czh.png
Rentgenová krystalová struktura inositolmonofosfatázy 2[1]
Identifikátory
SymbolIMPA2
Gen NCBI3613
HGNC6051
OMIM605922
RefSeqNP_055029
UniProtO14732
Další údaje
EC číslo3.1.3.25
MístoChr. 18 p11.2
Inositolmonofosfatáza 3
Identifikátory
SymbolIMPAD1
Alt. symbolyIMPA3
Gen NCBI54928
HGNC26019
OMIM614010
RefSeqNP_060283
UniProtQ9NX62
Další údaje
EC číslo3.1.3.25
MístoChr. 8 q12.1

Inositol fosfát-fosfatáza, běžně označované jako IMPase, jsou enzymy z fosfodiesteráza rodina enzymů.[2] Podílejí se na signální dráze fosfatidylinositolu [PI], která ovlivňuje širokou škálu buněčných funkcí, mimo jiné včetně buněčného růstu, apoptózy, sekrece a zpracování informací.[3] Inhibice inositolmonofosfatázy může být klíčem při působení lithium při léčbě bipolární porucha konkrétně manická deprese.[4]

Katalyzovaná reakce:

myo-inositolfosfát + H2Ó myo-inositol + fosfát

Nomenklatura

Tento enzym patří do rodiny hydrolázy, konkrétně ty, které působí na fosforečnou monoester vazby. The systematické jméno této třídy enzymů je myo-inositol-fosfát fosfohydroláza. Mezi další běžně používaná jména patří:

  • myo-inositol-1 (nebo 4) -monofosfatáza,
  • inositol 1-fosfatáza,
  • L-myo-inositol-1-fosfátfosfatáza,
  • myo-inositol 1-fosfatáza,
  • inositolfosfatáza,
  • inositolmonofosfátfosfatáza,
  • inositol-1 (nebo 4) -monofosfatáza,
  • myo-inositol-1 (nebo 4) -fosfát fosfohydroláza,
  • myo-inositol monofosfatáza a
  • myo-inositol-1-fosfatáza.

Struktura

Enzym je a dimer obsahující 277 aminokyselina zbytky na podjednotku. Každý dimer existuje v 5 vrstvách střídání α-šroubovice a β-listy, celkem 9 α-šroubovice a β-listy na podjednotku.[5] IMPase má tři hydrofilní dutá aktivní místa, z nichž každé váže molekuly vody a hořčíku.[6] Zdá se, že tato vazebná místa jsou konzervována v jiných fosfodiesterázách, jako jsou fruktóza 1,6-bisfosfatáza (FBPáza) a inositol polyfosfát 1-fosfatáza.[7]

Katalytický mechanismus

Již dříve bylo uvedeno, že hydrolýza inositolmonofosfátu byla katalyzována IMPázou pomocí 2-hořečnatého iontového mechanismu.[5] Nedávná krystalová struktura s rozlišením 1,4 A však ukazuje 3 hořčíkové ionty koordinující se v každém aktivním vazebném místě 2 dimerů, podporující 3-hořečnatý iontový mechanismus.[6] Nyní se předpokládá, že mechanismus hydrolýzy probíhá jako takový: enzym je aktivován vazbou hořečnatého iontu na vazebné místo I, obsahující tři molekuly vody, a stabilizován negativními náboji na karboxylátech Glu70 a Asp90 a karbonylu Ile92 .[5] Další hořčíkový iont se poté kooperativně váže na vazebné místo 2, které má karboxyláty Asp90, Asp93, Asp220 a tři molekuly vody, z nichž jedna je sdílena vazebným místem 1. Potom třetí hořčík slabě a nespolupracuje s třetím vazebné místo, které má 5 molekul vody a zbytek Glu70. Poté, co se všechny tři ionty hořčíku naváže, může se inositolmonofosfatáza vázat, skupina fosfátů s negativním nábojem se stabilizuje třemi kladně nabitými ionty hořčíku. Nakonec aktivovaná molekula vody působí na nukleofil a hydrolyzuje substrát za vzniku inositolu a anorganického fosfátu.[8]

Funkce

Inositolmonofosfatáza hraje důležitou roli při udržování intracelulárních hladin myo-inositolu, molekuly, která tvoří strukturní základ několika sekundárních poslů v eukaryotických buňkách. IMPáza defosforyluje izomery inositolmonofosfát k výrobě inositol, většinou ve formě stereoizomeru, myo-inositolu.[9] Inositolmonofosfatáza je schopna regulovat homeostázu inositolu, protože spočívá v konvergenci dvou cest, které generují inositol:[10]

IMPáza v signální dráze fosfatidylinositolu

V této cestě se aktivují proteinové receptory spojené s G a receptory tyrosinkinázy, což vede k aktivaci fosfolipáza C (PLC). PLC hydrolyzuje fosfatidylinositol bifosfát (PIP.)2), jehož výsledkem je produkt spojený s membránou, diacylglycerol (DAG) a produkt rozpustný ve vodě, inositol trifosfát (IP3).[3] DAG působí jako druhý posel, aktivuje několik proteinových kináz a produkuje rozšířenou downstream signalizaci. IP3 je také druhým poslem, který aktivuje receptory na endoplazmatickém retikulu a uvolňuje zásoby iontů vápníku do cytoplazmy,[3][10][11] vytvoření komplexního signalizačního systému, který může být zapojen do modulace oplodnění, proliferace, kontrakce, buněčného metabolismu, sekrece vezikul a tekutin a zpracování informací v neuronálních buňkách.[12] Celkově má ​​signalizace DAG a IP3 důsledky pro neuronální plasticitu, což má vliv na dlouhodobou potenciaci hipokampu, stresem vyvolané kognitivní poškození a šíření neuronového růstového kuželu.[11] Kromě toho nejen PIP2 prekurzor několika signálních molekul, může být fosforylován v poloze 3 ', aby se stal PIP3, který se podílí na buněčné proliferaci, apoptóze a buněčném pohybu.[3]

V této cestě je běžným posledním krokem recyklace IP3 k výrobě PIP IMPase2. IMPase to dělá defosforylací inositolmonofosfát produkovat anorganický fosfát a myo-inositol, předchůdce PIP2. Vzhledem k zásadní roli IMPázy v této signální cestě je potenciálním cílem léčiva pro inhibici a modulaci.[11]

IMPáza v de novo syntéze myo-inositolu

V systému Windows jsou alespoň 2 známé kroky de novo syntéza myo-inositolu z glukóza-6-fosfát. V prvním kroku se glukóza 6-fosfát převádí na D-inositol 1 monofosfát enzymem glukóza 6 fosfát cykláza. Inositolmonofosfatáza katalyzuje poslední krok, ve kterém je D-inositol 1 monofosfát defosforylován za vzniku myo-inositolu.[13]

Klinický význam

Inositolmonofosfatáza je historicky považována za přímý cíl lithia, což je primární léčba bipolární poruchy.[4] Má se za to lithium působí podle hypotézy vyčerpání inositolu: lithium produkuje svůj terapeutický účinek inhibicí IMPázy, a proto snižuje hladinu myo-inositolu.[4][14] Vědecká podpora této hypotézy existuje, ale je omezená; úplná role lithia a inositol monofosfatázy při léčbě bipolární poruchy nebo snižování hladin myo-inositolu není dobře známa.

Na podporu hypotézy vyčerpání inositolu vědci prokázali, že lithium se nekompetitivně váže na purifikovanou hovězí IMPázu v místě jednoho z iontů hořčíku.[15] U hlodavců, kterým byl podáván lithium, byl v souladu s hypotézou pokles hladiny inositolu.[16] Valproát Bylo také prokázáno, že další lék stabilizující náladu podávaný pacientům s bipolární poruchou napodobuje účinky lithia na myo-inositol.[17]

Některé klinické studie to však zjistily bipolární porucha pacienti, kterým byl podáván lithium, vykazovali nižší hladiny myo-inositolu, zatímco u jiných nebyl zjištěn žádný vliv na hladiny myo-inositolu.[18][19][20] Kromě toho se lithium váže také na inositol polyfosfát 1-fosfatázu (IPP), což je enzym také přítomný ve fosfoinositidové cestě, a může tímto mechanismem snížit hladinu inositolu[21] Je zapotřebí dalšího výzkumu, aby bylo možné plně vysvětlit úlohu, kterou hrají lithium a IMPáza u pacientů s bipolární poruchou.[4][14]

Navzdory skutečnosti, že lithium je účinné při léčbě bipolární poruchy, je extrémně toxickým kovem a toxická dávka je jen nepatrně vyšší než terapeutická dávka.[2] Nový inhibitor IMPázy, který je méně toxický, může být vhodnější léčbou bipolární poruchy.[22] Takový inhibitor by musel překročit hematoencefalická bariéra za účelem dosažení IMPázy v neuronech.[23]

Reference

  1. ^ Arai R, Ito K, Ohnishi T, Ohba H, Akasaka R, Bessho Y a kol. (Květen 2007). „Krystalová struktura lidské myo-inositol monofosfatázy 2, produkt genu pro domnělou citlivost pro bipolární poruchu, schizofrenii a febrilní záchvaty“. Proteiny. 67 (3): 732–42. doi:10,1002 / prot. 21299. PMID  17340635. S2CID  46602105.
  2. ^ A b Can A, Schulze TG, Gould TD (srpen 2014). "Molekulární účinky a klinická farmakogenetika lithiové terapie". Farmakologie, biochemie a chování. 123: 3–16. doi:10.1016 / j.pbb.2014.02.004. PMC  4220538. PMID  24534415.
  3. ^ A b C d [Citace je zapotřebí ]
  4. ^ A b C d Harwood AJ (leden 2005). „Porucha nálady lithia a bipolární poruchy: znovu se objevila hypotéza vyčerpání inositolu“. Molekulární psychiatrie. 10 (1): 117–26. doi:10.1038 / sj.mp.4001618. PMID  15558078. S2CID  20026448.
  5. ^ A b C Lu S, Huang W, Li X, Huang Z, Liu X, Chen Y a kol. (Září 2012). „Insights into the role of magnesium triáda in myo-inositol monophosphatase: metal mechanism, substrát binding, and lithium therapy“. Journal of Chemical Information and Modeling. 52 (9): 2398–409. doi:10.1021 / ci300172r. PMID  22889135.
  6. ^ A b Gill R, Mohammed F, Badyal R, Coates L, Erskine P, Thompson D a kol. (Květen 2005). „Struktura myo-inositol monofosfatázy s vysokým rozlišením, domnělý cíl lithiové terapie“. Acta Crystallographica. Sekce D, Biologická krystalografie. 61 (Pt 5): 545–55. doi:10.1107 / S0907444905004038. PMID  15858264.
  7. ^ Bone R, Springer JP, Atack JR (listopad 1992). „Struktura inositolmonofosfatázy, domnělého cíle lithiové terapie“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 89 (21): 10031–5. Bibcode:1992PNAS ... 8910031B. doi:10.1073 / pnas.89.21.10031. PMC  50271. PMID  1332026.
  8. ^ Singh, Parmvir. „Myo-inositolmonofosfatáza, cíl lithiové terapie“. Archivovány od originál dne 04.06.2013. Citováno 2020-01-23.
  9. ^ Chung; Chang (1996). „Divergentní syntéza regioizomerů myo-inositolmonofosfátu“. Korean Journal of Med. Chem. 6: 162–165.
  10. ^ A b Berridge MJ, Downes CP, Hanley MR (listopad 1989). „Neurální a vývojové účinky lithia: sjednocující hypotéza“. Buňka. 59 (3): 411–9. doi:10.1016/0092-8674(89)90026-3. PMID  2553271. S2CID  41816045.
  11. ^ A b C Schloesser RJ, Huang J, Klein PS, Manji HK (leden 2008). „Buněčná plasticita kaskáduje v patofyziologii a léčbě bipolární poruchy“. Neuropsychofarmakologie. 33 (1): 110–33. doi:10.1038 / sj.npp.1301575. PMID  17912251. S2CID  2024963.
  12. ^ Berridge MJ (červen 2009). "Inositol trisfosfát a signalizační mechanismy vápníku". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - výzkum molekulárních buněk. 1793 (6): 933–40. doi:10.1016 / j.bbamcr.2008.10.005. PMID  19010359.
  13. ^ Chen IW, Charalampous CF (květen 1966). „Biochemické studie na inositolu. IX. D-inositol-1-fosfát jako meziprodukt v biosyntéze inositolu z glukóza-6-fosfátu a charakteristika dvou reakcí v této biosyntéze“. The Journal of Biological Chemistry. 241 (10): 2194–9. PMID  4287852.
  14. ^ A b Brown KM, Tracy DK (červen 2013). „Lithium: farmakodynamické účinky úžasného iontu“. Terapeutické pokroky v psychofarmakologii. 3 (3): 163–76. doi:10.1177/2045125312471963. PMC  3805456. PMID  24167688.
  15. ^ Saudek V, Vincendon P, Do QT, Atkinson RA, Sklenar V, Pelton PD a kol. (Srpen 1996). „7Li studie nukleární magnetické rezonance vazby lithia na myo-inositolmonofosfatázu“. European Journal of Biochemistry. 240 (1): 288–91. doi:10.1111 / j.1432-1033.1996.0288h.x. PMID  8925839.
  16. ^ Allison JH, Stewart MA (říjen 1971). "Snížený mozek inositol u krys ošetřených lithiem". Příroda. 233 (43): 267–8. doi:10.1038 / newbio233267a0. PMID  5288124.
  17. ^ O'Donnell T, Rotzinger S, Nakashima TT, Hanstock CC, Ulrich M, Silverstone PH (říjen 2000). „Chronický lithium a valproát sodný snižují koncentraci myo-inositolu a zvyšují koncentraci inositolmonofosfátů v mozku krysy.“ Výzkum mozku. 880 (1–2): 84–91. doi:10.1016 / s0006-8993 (00) 02797-9. PMID  11032992. S2CID  8823582.
  18. ^ Moore GJ, Bebchuk JM, Parrish JK, Faulk MW, Arfken CL, Strahl-Bevacqua J, Manji HK (prosinec 1999). „Časová disociace mezi změnami vyvolanými lithiem v myo-inositolu frontálního laloku a klinickou reakcí u maniodepresivního onemocnění“. American Journal of Psychiatry. 156 (12): 1902–8. doi:10.1176 / ajp.156.12.1902 (neaktivní 2020-11-17). PMID  10588403.CS1 maint: DOI neaktivní od listopadu 2020 (odkaz)
  19. ^ Patel NC, Cecil KM, Strakowski SM, Adler CM, DelBello MP (prosinec 2008). „Neurochemické změny u adolescentní bipolární deprese: pilotní studie protonové magnetické rezonanční spektroskopie prefrontální kůry“. Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology. 18 (6): 623–7. doi:10.1089 / cap.2007.151. PMC  2935834. PMID  19108667.
  20. ^ Silverstone PH, McGrath BM (2009). „Lithium a valproát a jejich možné účinky na systém druhého posla themyo-inositolu u zdravých dobrovolníků a bipolárních pacientů“. International Review of Psychiatry. 21 (4): 414–23. doi:10.1080/09540260902962214. PMID  20374155. S2CID  205645556.
  21. ^ Inhorn RC, Majerus PW (říjen 1988). "Vlastnosti inositol polyfosfátu 1-fosfatázy". The Journal of Biological Chemistry. 263 (28): 14559–65. PMID  2844776.
  22. ^ Atack, J. (1997). „Inhibitory inositolmonofosfatázy - lithiová metimetika?“. Recenze lékařského výzkumu. 17 (2): 215–224. doi:10.1002 / (sici) 1098-1128 (199703) 17: 2 <215 :: aid-med3> 3.0.co; 2-2. PMID  9057165.
  23. ^ Singh N, Halliday AC, Thomas JM, Kuznetsova OV, Baldwin R, Woon EC a kol. (2013). „Bezpečné lithiové mimetikum pro bipolární poruchu“. Příroda komunikace. 4: 1332. Bibcode:2013NatCo ... 4.1332S. doi:10.1038 / ncomms2320. PMC  3605789. PMID  23299882.

Další čtení