Fruktóza 1,6-bisfosfatáza - Fructose 1,6-bisphosphatase
| fruktóza-1,6-bisfosfatáza 1 | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
 Fruktóza-1,6-bisfosfatáza a její fruktózový 2,6-bisfosfátový komplex. Vykresleno z PDB 3 FBP. | |||||||
| Identifikátory | |||||||
| Symbol | FBP1 | ||||||
| Alt. symboly | FBP | ||||||
| Gen NCBI | 2203 | ||||||
| HGNC | 3606 | ||||||
| OMIM | 229700 | ||||||
| RefSeq | NM_000507 | ||||||
| UniProt | P09467 | ||||||
| Další údaje | |||||||
| EC číslo | 3.1.3.11 | ||||||
| Místo | Chr. 9 q22.3 | ||||||
| |||||||
| Fruktóza-1-6-bisfosfatáza | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 krystalová struktura králičí jaterní fruktóza-1,6-bisfosfatázy při rozlišení 2,3 angstromu | |||||||||
| Identifikátory | |||||||||
| Symbol | FBPase | ||||||||
| Pfam | PF00316 | ||||||||
| Pfam klan | CL0171 | ||||||||
| InterPro | IPR000146 | ||||||||
| STRÁNKA | PDOC00114 | ||||||||
| SCOP2 | 1frp / Rozsah / SUPFAM | ||||||||
| |||||||||
| Firmicute fruktóza-1,6-bisfosfatáza | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Identifikátory | |||||||||
| Symbol | FBPase_2 | ||||||||
| Pfam | PF06874 | ||||||||
| Pfam klan | CL0163 | ||||||||
| InterPro | IPR009164 | ||||||||
| |||||||||
| Fruktóza-1,6-bisfosfatáza | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 krystalová struktura fruktóza-1,6-bisfosfatázy | |||||||||
| Identifikátory | |||||||||
| Symbol | FBPase_3 | ||||||||
| Pfam | PF01950 | ||||||||
| InterPro | IPR002803 | ||||||||
| SCOP2 | 1umg / Rozsah / SUPFAM | ||||||||
| |||||||||
Fruktóza bisfosfatáza (ES 3.1.3.11 ) je enzym který převádí fruktóza-1,6-bisfosfát na fruktóza 6-fosfát v glukoneogeneze a Calvinův cyklus které jsou oba anabolické cesty. Fruktóza bisfosfatáza katalýzy přeměna fruktóza-1,6-bisfosfátu na fruktóza-6-fosfát, což je opak reakce, která je katalyzována fosfofruktokináza v glykolýza.[1][2] Tyto enzymy katalyzují reakci pouze v jednom směru a jsou regulovány metabolity, jako je fruktóza 2,6-bisfosfát takže vysoká aktivita jednoho ze dvou enzymů je doprovázena nízkou aktivitou druhého. Přesněji řečeno, 2,6-bisfosfát fruktózy alostericky inhibuje 1,6-bisfosfatázu fruktózy, ale aktivuje fosfofruktokinázu-I. Fruktóza 1,6-bisfosfatáza je zapojena do mnoha různých metabolické cesty a nachází se ve většině organismy. FBPase vyžaduje kov ionty pro katalýzu (Mg2+ a Mn2+ je výhodné) a enzym je účinně inhibován Li+.
Struktura
The složit fruktóza-1,6-bisfosfatázy z prasata Bylo zjištěno, že je identické s inositol-1-fosfatázou (IMPáza).[3] Inositol polyfosfát 1-fosfatáza (IPPáza), IMPáza a FBPáza sdílejí a sekvenční motiv (Asp -Pro -Ile /Leu -Asp-Gly /Ser -Thr / Ser), které bylo prokázáno svázat kov ionty a účastnit se katalýzy. Tento motiv se také nachází ve vzdáleně příbuzných plísňový, bakteriální a droždí IMPase homology. Bylo navrženo, že tyto bílkoviny definovat starověký strukturálně konzervovaná rodina zapojená do rozmanitých metabolické cesty, včetně signalizace inositolu, glukoneogeneze, asimilace síranů a případně chinon metabolismus.[4]
Distribuce druhů
Byly identifikovány tři různé skupiny FBPáz eukaryoty a bakterie (FBPase I-III).[5] Žádná z těchto skupin nebyla nalezena v archaea zatím nová skupina FBPáz (FBPáza IV), které také ukazují inositolmonofosfatáza aktivita byla nedávno identifikována v archaea.[6]
Nová skupina FBPáz (FBPáza V) se nachází v termofilní archaea a hypertermofilní bakterie Aquifex aeolicus.[7] Charakterizovaní členové této skupiny jsou přísní substrátová specificita pro FBP a navrhuje se, aby v nich byla skutečná FBPáza organismy.[7][8] A strukturální studie naznačuje, že FBPase V má román složit pro cukr fosfatáza, tvořící čtyřvrstvý sendvič alfa-beta-beta-alfa, na rozdíl od obvyklejšího pětivrstvého uspořádání alfa-beta-alfa-beta-alfa.[8] Uspořádání katalytické boční řetězy a kov ligandy bylo shledáno v souladu s tříkovem ion mechanismus asistované katalýzy navržený pro jiné FBPázy.
Fruktóza 1,6-bisfosfatázy nalezené v Firmicutes (nízká GC Grampozitivní bakterie) nevykazují žádné významné sekvence podobnost s enzymy od ostatních organismy. The Bacillus subtilis enzym je inhibován AMP, i když to lze překonat fosfoenolpyruvát, a je závislá na Mn (2+).[9][10] Mutanti postrádající tento enzym jsou zjevně stále schopni růst na glukoneogenních růstových substrátech, jako je malát a glycerol.
Interaktivní mapa cest
Kliknutím na geny, proteiny a metabolity níže můžete odkazovat na příslušné články.[§ 1]
- ^ Interaktivní mapu cest lze upravit na WikiPathways: „GlycolysisGluconeogenesis_WP534“.
Hibernace a adaptace na chlad
Fruktóza 1,6-bisfosfatáza také hraje klíčovou roli hibernace, což vyžaduje přísnou regulaci metabolické procesy usnadňující vstup do režimu hibernace, údržbu, vzrušení z hibernace a úpravy umožňující dlouhodobý provoz klidu.[11][12][13] Během hibernace se může rychlost metabolismu zvířete snížit na přibližně 1/25 jeho euthermický klidová rychlost metabolismu.[12][13][14] FBPáza je u hibernačních zvířat modifikována tak, aby byla mnohem citlivější na teplotu než u euthermických zvířat.[11][13][14] FBPáza v játrech hibernačního netopýra vykazovala 75% pokles Km pro jeho substrát FBP při 5 ° C než při 37 ° C.[11] U euthermického netopýra však tento pokles činil pouze 25%, což ukazuje rozdíl v teplotní citlivosti mezi hibernačními a euthermickými netopýry.[11] Při citlivosti na alosterický inhibitory, jako jsou AMP, ADP, anorganický fosfát a fruktóza-2,6-bisfosfát byly zkoumány, FBPáza z hibernačních netopýrů byla mnohem citlivější na inhibitory při nízké teplotě než u netermických netopýrů.[11][15][16]
Během hibernace se také dramaticky snižuje dýchání, což vede k relativním podmínkám anoxie v tkáních. Anoxické podmínky inhibují glukoneogeneze, a tedy FBPase, při stimulaci glykolýza, a to je další důvod pro sníženou aktivitu FBPázy u hibernačních zvířat.[17] Ukázalo se také, že aktivuje substrát FBPázy, 1,6-bisfosfát fruktózy pyruvátkináza v glykolýze, spojení zvýšené glykolýzy se sníženou glukoneogenezí, když je aktivita FBPázy snížena během hibernace.[13]
Kromě hibernace existují důkazy o tom, že aktivita FBPázy se mezi teplými a chladnými obdobími významně liší, a to i u zvířat, která neberou hibernaci.[18]U králíků vystavených nízkým teplotám se aktivita FBPázy snižovala po celou dobu vystavení chladu a zvyšovala se, když se teploty opět zvýšily.[18] Mechanismus této inhibice FBPázy je považován za trávení FBPázy lysozomální proteázy, které se uvolňují na vyšších úrovních během chladnějších období.[18] Inhibice FBPázy prostřednictvím proteolytický trávení snižuje glukoneogenezi ve srovnání s glykolýzou během chladných období, podobně jako hibernace.[18]
Fruktóza-1,6-bisfosfát aldoláza je další enzym závislý na teplotě, který hraje důležitou roli v regulaci glykolýzy a glukoneogeneze během hibernace.[14] Jeho hlavní role je v glykolýze místo glukoneogeneze, ale její Podklad je stejný jako FBPáza, takže její aktivita ovlivňuje aktivitu FBPázy v glukoneogenezi. Aldoláza ukazuje podobné změny v aktivitě s FBPázou při chladnějších teplotách, jako je posun optimálního pH nahoru při nižších teplotách. Tato adaptace umožňuje enzymům, jako je FBPáza a fruktóza-1,6-bisfosfát aldoláza, sledovat intracelulární změny pH u hibernačních zvířat a přizpůsobit jejich rozsahy aktivity těmto posunům.[14] Aldoláza také doplňuje aktivitu FBPázy v anoxických podmínkách (diskutovaných výše) zvýšením glykolytického výdeje, zatímco inhibice FBPázy snižuje aktivitu glukoneogeneze.[19]
Cukrovka
Fruktóza 1,6-bisfosfatáza je také klíčovým hráčem při léčbě cukrovka typu 2. U této nemoci hyperglykémie způsobuje mnoho vážných problémů a léčba se často zaměřuje na snížení hladiny cukru v krvi.[20][21][22] Glukoneogeneze v játrech je hlavní příčinou nadprodukce glukózy u těchto pacientů, a proto je inhibice glukoneogeneze rozumným způsobem léčby diabetu 2. typu. FBPáza je dobrý enzym, na který lze cílit v dráze glukoneogeneze, protože omezuje rychlost a řídí začlenění všech tří uhlíkových substrátů do glukózy, ale nepodílí se na rozpadu glykogenu a je odstraněna z mitochondriálních kroků v dráze.[20][21][22] To znamená, že změna jeho aktivity může mít velký vliv na glukoneogenezi a zároveň snížit riziko hypoglykémie a další potenciální vedlejší účinky změny jiných enzymů v glukoneogenezi.[20][21]
Byly vyvinuty kandidáty na léky, které napodobují inhibiční aktivitu AMP na FBPázu.[20][22] Bylo učiněno úsilí napodobit alosterické inhibiční účinky AMP, přičemž se léčivo od něj co nejvíce strukturálně lišilo.[22] Inhibitory FBPázy druhé generace byly nyní vyvinuty a měly dobré výsledky v klinických studiích s jinými než lidskými savci a nyní i lidmi.[20][23]
Viz také
Reference
- ^ Marcus F, Harrsch PB (květen 1990). "Aminokyselinová sekvence špenátu chloroplastu fruktóza-1,6-bisfosfatázy". Archivy biochemie a biofyziky. 279 (1): 151–7. doi:10.1016 / 0003-9861 (90) 90475-E. PMID 2159755.
- ^ Marcus F, Gontero B, Harrsch PB, Rittenhouse J (březen 1986). "Homologie aminokyselinové sekvence mezi fruktóza-1,6-bisfosfatázami". Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 135 (2): 374–81. doi:10.1016 / 0006-291X (86) 90005-7. PMID 3008716.
- ^ Zhang Y, Liang JY, Lipscomb WN (únor 1993). "Strukturální podobnosti mezi fruktóza-1,6-bisfosfatázou a inositolmonofosfatázou". Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 190 (3): 1080–3. doi:10.1006 / bbrc.1993.1159. PMID 8382485.
- ^ York JD, Ponder JW, Majerus PW (květen 1995). „Definice rodiny závislé na kovu / Li (+) - inhibované rodině proteinů fosfomonoesterázy založené na konzervované trojrozměrné struktuře jádra“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 92 (11): 5149–53. Bibcode:1995PNAS ... 92,5149Y. doi:10.1073 / pnas.92.11.5149. PMC 41866. PMID 7761465.
- ^ Donahue JL, Bownas JL, Niehaus WG, Larson TJ (říjen 2000). "Čištění a charakterizace glpX-kódované fruktózy 1, 6-bisfosfatázy, nového enzymu glycerol 3-fosfátového regulonu Escherichia coli". Journal of Bacteriology. 182 (19): 5624–7. doi:10.1128 / jb.182.19.5624-5627.2000. PMC 111013. PMID 10986273.
- ^ Stec B, Yang H, Johnson KA, Chen L, Roberts MF (listopad 2000). „MJ0109 je enzym, který je jak inositolmonofosfatázou, tak„ chybějící “archeaální fruktóza-1,6-bisfosfatázou.“ Přírodní strukturní biologie. 7 (11): 1046–50. doi:10.1038/80968. PMID 11062561. S2CID 7617099.
- ^ A b Rashid N, Imanaka H, Kanai T, Fukui T, Atomi H, Imanaka T (srpen 2002). „Nový kandidát na pravou fruktóza-1,6-bisfosfatázu v archaei“. The Journal of Biological Chemistry. 277 (34): 30649–55. doi:10,1074 / jbc.M202868200. PMID 12065581.
- ^ A b Nishimasu H, Fushinobu S, Shoun H, Wakagi T (červen 2004). „První krystalová struktura nové třídy fruktóza-1,6-bisfosfatázy přítomné v termofilní archě“. Struktura. 12 (6): 949–59. doi:10.1016 / j.str.2004.03.026. PMID 15274916.
- ^ Fujita Y, Freese E (červen 1979). „Čištění a vlastnosti fruktóza-1,6-bisfosfatázy z Bacillus subtilis“. The Journal of Biological Chemistry. 254 (12): 5340–9. PMID 221467.
- ^ Fujita Y, Yoshida K, Miwa Y, Yanai N, Nagakawa E, Kasahara Y (srpen 1998). "Identifikace a exprese genu Bacillus subtilis fruktóza-1, 6-bisfosfatáza (fbp)". Journal of Bacteriology. 180 (16): 4309–13. doi:10.1128 / JB.180.16.4309-4313.1998. PMC 107433. PMID 9696785.
- ^ A b C d E Storey KB (prosinec 1997). "Metabolická regulace v hibernaci savců: adaptace enzymů a bílkovin". Srovnávací biochemie a fyziologie. Část A, fyziologie. 118 (4): 1115–24. doi:10.1016 / S0300-9629 (97) 00238-7. PMID 9505421.
- ^ A b Heldmaier G, Ortmann S, Elvert R (srpen 2004). "Přirozený hypometabolismus během hibernace a denní strnulost u savců". Fyziologie dýchání a neurobiologie. 141 (3): 317–29. doi:10.1016 / j.resp.2004.03.014. PMID 15288602. S2CID 32940046.
- ^ A b C d Brooks SP, Storey KB (leden 1992). "Mechanismy glykolytické kontroly během hibernace v sysel Spermophilus lateralis". Journal of Comparative Physiology B. 162 (1): 23–28. doi:10.1007 / BF00257932. S2CID 1881399.
- ^ A b C d MacDonald JA, Storey KB (prosinec 2002). „Čištění a charakterizace alklázy fruktózy bisfosfátu z sysel, Spermophilus lateralis: úloha enzymu při hibernaci savců“. Archivy biochemie a biofyziky. 408 (2): 279–85. doi:10.1016 / S0003-9861 (02) 00579-9. PMID 12464282.
- ^ Ekdahl KN, Ekman P (únor 1984). „Vliv fruktózy 2,6-bisfosfátu a AMP na aktivitu fosforylované a nefosforylované fruktózy-1,6-bisfosfatázy z potkaních jater“. FEBS Dopisy. 167 (2): 203–9. doi:10.1016/0014-5793(84)80127-1. PMID 6321241. S2CID 22515761.
- ^ Taketa K, Pogell BM (únor 1965). "Allosterická inhibice krysí jaterní fruktózy 1,6-difosfatázy adenosin 5'-monofosfátem". The Journal of Biological Chemistry. 240: 651–62. PMID 14275118.
- ^ Underwood AH, Newsholme EA (červenec 1967). "Kontrola glykolýzy a glukoneogeneze v řezech ledvinové kůry krysy". The Biochemical Journal. 104 (1): 300–5. doi:10.1042 / bj1040300. PMC 1270577. PMID 4292000.
- ^ A b C d Fischer EH, Krebs EG, Neurath H, Stadtman ER, eds. (1974). Metabolic Interconversion of Enzymes 1973 Third International Symposium konané v Seattlu, 5. - 8. června 1973. Berlín, Heidelberg: Springer. ISBN 978-3-642-80817-3.
- ^ Dawson NJ, Biggar KK, Storey KB (2013). „Charakterizace aldolázy fruktózy-1,6-bisfosfátu během anoxie u tolerantní želvy, Trachemys scripta elegans: hodnocení aktivity, exprese a struktury enzymu“. PLOS ONE. 8 (7): e68830. Bibcode:2013PLoSO ... 868830D. doi:10.1371 / journal.pone.0068830. PMC 3715522. PMID 23874782.
- ^ A b C d E Dang Q, Van Poelje PD, Erion MD (2012). „Kapitola 11: Objev a vývoj MB07803, inhibitoru druhé generace fruktózy-1,6-bisfosfatázy se zlepšenými farmakokinetickými vlastnostmi, jako potenciální léčby diabetu 2. typu“. In Jones RM (ed.). Nové terapeutické strategie pro diabetes typu 2: přístupy s malými molekulami. Cambridge: The Royal Society of Chemistry. doi:10.1039/9781849735322-00306. ISBN 978-1-84973-414-1.
- ^ A b C Arch JR (2011). „Termogeneze a související metabolické cíle v antidiabetické terapii“. In Schwanstecher M (ed.). Diabetes - perspektivy v protidrogové terapii (1. vyd.). Berlín, Heidelberg: Springer. str. 203. ISBN 978-3-642-17214-4.
- ^ A b C d van Poelje PD, Potter SC, Chandramouli VC, Landau BR, Dang Q, Erion MD (červen 2006). „Inhibice 1,6-bisfosfatázy fruktózy snižuje nadměrnou produkci endogenní glukózy a tlumí hyperglykémii u diabetických mastných potkanů Zucker“. Cukrovka. 55 (6): 1747–54. doi:10 2337 / db05-1443. PMID 16731838.
- ^ Kaur R, Dahiya L, Kumar M (prosinec 2017). „Inhibitory fruktosy-1,6-bisfosfatázy: nový platný přístup k léčbě diabetes mellitus 2. typu“. European Journal of Medicinal Chemistry. 141: 473–505. doi:10.1016 / j.ejmech.2017.09.029. PMID 29055870.
Další čtení
- Berg JM, Tymoczko JL, Stryer L (2002). "Glykolýza a glukoneogeneze". V Susan Moran (ed.). Biochemie (5. vydání). 41 Madison Avenue, New York, New York: W. H. Freeman and Company. ISBN 0-7167-3051-0.CS1 maint: umístění (odkaz)
externí odkazy
- Fruktóza-1,6-bifosfatáza v americké národní lékařské knihovně Lékařské předměty (Pletivo)
