Angiogenin - Angiogenin
Angiogenin (Ang) také známý jako ribonukleáza 5 je malá 123 aminokyselina protein že u lidí je kódován ANG gen.[5] Angiogenin je silný stimulátor nových krevních cév procesem angiogeneze. Ang hydrolyzuje buňky RNA, což vede k modulovaným úrovním syntézy proteinů a interaguje s nimi DNA způsobující promotorům podobné zvýšení exprese rRNA.[6][7] Ang je spojován s rakovinou a neurologickými chorobami angiogeneze a aktivací genové exprese, která potlačuje apoptóza.[6][8][9]
Funkce
Angiogenin je klíčový protein, kterého se účastní angiogeneze v normálním a nádorovém růstu. Angiogenin interaguje s endoteliální a hladký sval buňky vedoucí k buněčné migraci, invazi, proliferaci a tvorbě tubulárních struktur.[5] Ang se váže na aktin hladkého svalstva a endoteliální buňky za vzniku komplexů, které se aktivují proteolytický kaskády, které zvyšují regulaci produkce proteázy a plasmin které degradují laminin a fibronektin vrstvy bazální membrána.[6] Degradace bazální membrána a extracelulární matrix umožňuje endotelovým buňkám proniknout a migrovat do perivaskulární tkáň.[5] Dráhy přenosu signálu aktivované interakcemi Ang na buněčné membráně endotelových buněk produkují kináza související s extracelulárním signálem 1/2 (ERK1 / 2) a protein kináza B /Akt.[5] Aktivace těchto proteinů vede k invazi do bazální membrány a proliferace buněk spojené s dalšími angiogeneze. Nejdůležitějším krokem v procesu angiogeneze je translokace Ang do buněčného jádra. Jakmile je Ang přemístěn do jádra, zvyšuje se rRNA transkripce vazbou na CT-bohatý (CTCTCTCTCTCTCTCTCTCCCTC) prvek vázající angiogenin (ABE) v upstream intergenní oblasti rDNA, který následně aktivuje další angiogenní faktory, které indukují angiogeneze.[5][7][10]
Angiogenin je však mezi mnoha proteiny, které se podílejí na angiogenezi, jedinečný v tom, že je také enzym s aminokyselina sekvence 33% shodná se sekvencí hovězí pankreatické ribonukleáza (RNáza) A.[5] Ang má stejného generála katalytické vlastnosti jako RNáza A, štěpí se přednostně na 3 'straně pyrimidiny a následuje transposforylace /hydrolýza mechanismus.[11] Ačkoli angiogenin obsahuje mnoho stejných katalytických zbytků jako RNáza A, štěpí standardní substráty RNA 105–106 krát méně efektivně než RNáza A.[11] Důvodem této neúčinnosti je 117 zbytků skládajících se z a glutamin, který blokuje katalytické místo.[12] Odstranění tohoto zbytku mutací zvyšuje aktivitu ribonukleázy mezi 11 a 30krát.[12] Přes tuto zjevnou slabost se zdá, že enzymatická aktivita Ang je pro biologickou aktivitu zásadní: nahrazení důležitých katalytické zbytky stránek (histidin -13 a histidin-114) vždy snižují oba ribonukleáza činnost směrem k tRNA 10 000krát a téměř ruší angiogeneze činnosti úplně.[13]
Choroba
Rakovina
Ang má prominentní roli v patologii rakovina díky svým funkcím v angiogeneze a přežití buněk. Protože Ang má angiogenní aktivitu, činí Ang možným kandidátem v terapeutické léčbě rakoviny. Studie Ang a nádorových vztahů poskytují důkazy o spojení mezi těmito dvěma. Translokace Ang do jádra způsobuje upregulaci transkripce rRNA, zatímco knockdown kmeny Ang způsobují downregulaci.[5] Přítomnost Ang inhibitorů, které blokují translokaci, vedla ke snížení růstu nádoru a celkové angiogenezi.[5][14] HeLa buňky translokují Ang do jádra nezávisle na hustotě buněk. v lidské endoteliální buňky z pupečníkové žíly (HUVEC), translokace Ang do jádra se zastaví poté, co buňky dosáhnou specifické hustoty, zatímco jsou v HeLa translokace buněk pokračovala za tímto bodem.[15] Inhibice Ang ovlivňuje schopnost HeLa buňky k proliferaci, což navrhuje efektivní cíl pro možné terapie.
Neurodegenerativní onemocnění
Díky schopnosti Ang chránit motoneurony (MNs), příčinné souvislosti mezi Ang mutacemi a Amyotrofní laterální skleróza (ALS) jsou pravděpodobné. Angiogenní faktory spojené s Ang mohou přímo chránit centrální nervový systém a MN.[5] Experimenty s divokým typem Ang zjistily, že zpomaluje degeneraci MN u myší, u kterých se vyvinula ALS, což poskytuje důkazy pro další vývoj proteinové terapie Ang při léčbě ALS.[14] Exprese angiogeninu u Parkinsonovy choroby je dramaticky snížena v přítomnosti alfa-synuklein (α-syn) agregace. Exogenní angiogenin aplikován na dopamin -výroba buněk vede k fosforylace PKB /AKT a aktivace tohoto komplexu inhibuje štěpení kaspáza 3 a apoptóza když jsou buňky vystaveny a Parkinsonova choroba jako vyvolávající látka.[9]
Gen
Alternativní sestřih vede ke dvěma variantám transkriptu kódujícím stejný protein. Tento gen a gen, který kóduje ribonukleázu, Rodina RNase A, 4 podíl promotéři a 5 ' exony. Každý gen se spojuje do jedinečného exonu po směru toku, který obsahuje jeho úplnou kódující oblast.[16]
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000214274 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000072115 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ A b C d E F G h i Gao X, Xu Z (2008). "Mechanismy působení angiogeninu". Acta Biochimica et Biophysica Sinica. 40 (7): 619–624. doi:10.1111 / j.1745-7270.2008.00442.x. PMID 18604453.
- ^ A b C Tello-Montoliu A; Patel J.V .; Lip G.Y.H. (2006). „Angiogenin: přehled patofyziologie a možných klinických aplikací“. Journal of trombózy a hemostázy. 4 (9): 1864–74. doi:10.1111 / j.1538-7836.2006.01995.x. PMID 16961595.
- ^ A b Xu Z, Tsuji T, Riordan J, Hu G (2003). "Identifikace a charakterizace sekvence DNA vázající se na angiogenin, která stimuluje expresi reportérového genu luciferázy". Biochemie. 42 (1): 121–128. doi:10.1021 / bi020465x. PMID 12515546.
- ^ Li S, Yu W, Hu GF (2012). „Angiogenin inhibuje nukleární translokaci faktoru indukujícího apoptózu způsobem závislým na Bcl-2“. Journal of Cellular Physiology. 227 (4): 1639–1644. doi:10,1002 / jcp.22881. PMC 3206144. PMID 21678416.
- ^ A b Steidinger TU, Standaert DG, Yacoubian TA (2011). „Neuroprotektivní role angiogeninu v modelech Parkinsonovy nemoci“. Journal of Neurochemistry. 116 (3): 334–341. doi:10.1111 / j.1471-4159.2010.07112.x. PMC 3048053. PMID 21091473.
- ^ Fu H, Feng J, Liu Q, Sun F, Tie Y, Zhu J, Xing R, Sun Z, Zheng X (2008). „Stres indukuje štěpení tRNA angiogeninem v savčích buňkách“. FEBS Dopisy. 583 (2): 437–42. doi:10.1016 / j.febslet.2008.12.043. PMID 19114040.
- ^ A b Leland PA, Staniszewski KE, Park C, Keleman BR, Raines RT (2002). "Ribonukleolytická aktivita angiogeninu". Biochemie. 41 (4): 1343–1350. doi:10.1021 / bi0117899. PMID 11802736.
- ^ A b Russo N, Shapiro R, Acharya KR, Riordan JF, Vallee BL (1994). „Role glutaminu-117 v ribonukleolytické aktivitě lidského angiogeninu“. Sborník Národní akademie věd. 91 (9): 2920–2924. Bibcode:1994PNAS ... 91.2920R. doi:10.1073 / pnas.91.8.2920. PMC 43486. PMID 8159680.
- ^ Shapiro R, Valle BL (1989). "Místně zaměřená mutageneze histidinu-13 a histidinu-114 lidského angiogeninu. Alaninové deriváty inhibují angiogeninem indukovanou angiogenezi". Biochemie. 28 (18): 7401–7408. doi:10.1021 / bi00444a038. PMID 2479414.
- ^ A b Li S, Hu G (2012). „Vznikající role angiogeninu ve stresové reakci a přežití buněk za nepříznivých podmínek“. Journal of Cell Physiology. 227 (7): 2822–6. doi:10.1002 / jcp.23051. PMC 3271170. PMID 22021078.
- ^ Tsuji T, Sun Y, Kishimoto K, Olson K, Luo S, Hirukawa S, Hu G (2005). „Angiogenin je translokován do jádra HeLa buněk a podílí se na transkripci ribozomální RNA a buněčné proliferaci“. Výzkum rakoviny. 65 (4): 1352–1360. doi:10.1158 / 0008-5472.CAN-04-2058. PMID 15735021.
- ^ „Entrez Gene: ANG angiogenin, ribonukleáza, rodina RNase A, 5“.
Další čtení
- Saxena SK, Rybak SM, Davey RT a kol. (1992). „Angiogenin je cytotoxická ribonukleáza specifická pro tRNA v nadrodině RNázy A“. J. Biol. Chem. 267 (30): 21982–6. PMID 1400510.
- Weremowicz S, Fox EA, Morton CC, Vallee BL (1991). „Gen placentárního inhibitoru ribonukleázy (RNH) je lokalizován na chromozomovém subpásmu 11p15.5.“. Genomika. 8 (4): 717–21. doi:10.1016/0888-7543(90)90260-2. PMID 2276743.
- Shapiro R, Riordan JF, Vallee BL (1986). "Charakteristická ribonukleolytická aktivita lidského angiogeninu". Biochemie. 25 (12): 3527–32. doi:10.1021 / bi00360a008. PMID 2424496.
- Weiner HL, Weiner LH, Swain JL (1987). "Distribuce tkání a vývojová exprese messengerové RNA kódující angiogenin". Věda. 237 (4812): 280–2. Bibcode:1987Sci ... 237..280W. doi:10.1126 / science.2440105. PMID 2440105.
- Bicknell R, Vallee BL (1988). „Angiogenin aktivuje fosfolipázu C endoteliálních buněk“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 85 (16): 5961–5. Bibcode:1988PNAS ... 85.5961B. doi:10.1073 / pnas.85.16.5961. PMC 281885. PMID 2457905.
- Bicknell R, Vallee BL (1989). „Angiogenin stimuluje sekreci prostacyklinu z endoteliálních buněk aktivací fosfolipázy A2“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 86 (5): 1573–7. Bibcode:1989PNAS ... 86.1573B. doi:10.1073 / pnas.86.5.1573. PMC 286740. PMID 2646638.
- Lee FS, Vallee BL (1989). "Charakterizace ribonukleolytické aktivity angiogeninu vůči tRNA". Biochem. Biophys. Res. Commun. 161 (1): 121–6. doi:10.1016 / 0006-291X (89) 91569-6. PMID 2730651.
- Lee FS, Vallee BL (1989). "Vazba inhibitoru placentární ribonukleázy na aktivní místo angiogeninu". Biochemie. 28 (8): 3556–61. doi:10.1021 / bi00434a061. PMID 2742853.
- Strydom DJ, Fett JW, Lobb RR a kol. (1986). "Aminokyselinová sekvence angiogeninu odvozeného od lidského nádoru". Biochemie. 24 (20): 5486–94. doi:10.1021 / bi00341a031. PMID 2866794.
- Kurachi K, Davie EW, Strydom DJ a kol. (1986). "Pořadí cDNA a genu pro angiogenin, lidský faktor angiogeneze". Biochemie. 24 (20): 5494–9. doi:10.1021 / bi00341a032. PMID 2866795.
- Shapiro R, Vallee BL (1987). „Inhibitor lidské placentární ribonukleázy ruší angiogenní i ribonukleolytické aktivity angiogeninu“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 84 (8): 2238–41. Bibcode:1987PNAS ... 84.2238S. doi:10.1073 / pnas.84.8.2238. PMC 304624. PMID 3470787.
- Rybak SM, Fett JW, Yao QZ, Vallee BL (1987). "Angiogeninová mRNA v lidském nádoru a normálních buňkách". Biochem. Biophys. Res. Commun. 146 (3): 1240–8. doi:10.1016 / 0006-291X (87) 90781-9. PMID 3619929.
- Shapiro R, Strydom DJ, Olson KA, Vallee BL (1987). "Izolace angiogeninu z normální lidské plazmy". Biochemie. 26 (16): 5141–6. doi:10.1021 / bi00390a037. PMID 3663649.
- Hu GF, Strydom DJ, Fett JW a kol. (1993). „Actin je vazebný protein pro angiogenin“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 90 (4): 1217–21. Bibcode:1993PNAS ... 90.1217H. doi:10.1073 / pnas.90.4.1217. PMC 45843. PMID 7679494.
- Moroianu J, Riordan JF (1994). "Identifikace signálu nukleárního cílení lidského angiogeninu". Biochem. Biophys. Res. Commun. 203 (3): 1765–72. doi:10.1006 / bbrc.1994.2391. PMID 7945327.
- Moroianu J, Riordan JF (1994). „Jaderná translokace angiogeninu v proliferujících endoteliálních buňkách je nezbytná pro jeho angiogenní aktivitu“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 91 (5): 1677–81. Bibcode:1994PNAS ... 91.1677M. doi:10.1073 / pnas.91.5.1677. PMC 43226. PMID 8127865.
- Acharya KR, Shapiro R, Allen SC a kol. (1994). „Krystalová struktura lidského angiogeninu odhaluje strukturní základ pro jeho funkční odchylku od ribonukleázy“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 91 (8): 2915–9. Bibcode:1994PNAS ... 91.2915A. doi:10.1073 / pnas.91.8.2915. PMC 43485. PMID 8159679.
- Hu GF, Riordan JF, Vallee BL (1997). „Předpokládaný receptor angiogeninu v lidských endoteliálních buňkách reagujících na angiogenin“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 94 (6): 2204–9. Bibcode:1997PNAS ... 94.2204H. doi:10.1073 / pnas.94.6.2204. PMC 20065. PMID 9122172.
externí odkazy
- Člověk ANG umístění genomu a ANG stránka s podrobnostmi o genu v UCSC Genome Browser.
- Člověk RNASE4 umístění genomu a RNASE4 stránka s podrobnostmi o genu v UCSC Genome Browser.
- Člověk AMOT umístění genomu a AMOT stránka s podrobnostmi o genu v UCSC Genome Browser.
- Přehled všech strukturálních informací dostupných v PDB pro UniProt: P03950 (Lidský angiogenin) na PDBe-KB.
- Přehled všech strukturálních informací dostupných v PDB pro UniProt: P21570 (Myší Angiogenin) na PDBe-KB.
Galerie PDB | |
|---|---|
|
