Kyselinová fosfatáza odolná vůči tartrátu - Tartrate-resistant acid phosphatase - Wikipedia

ACP5
Protein ACP5 PDB 1war.png
Dostupné struktury
PDBLidské vyhledávání UniProt: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyACP5, HPAP, SPENCDI, TRAP, TRACP5a, TRACP5b, TrATPáza, kyselá fosfatáza 5, rezistentní na vínany
Externí IDOMIM: 171640 HomoloGene: 115578 Genové karty: ACP5
Umístění genu (člověk)
Chromozom 19 (lidský)
Chr.Chromozom 19 (lidský)[1]
Chromozom 19 (lidský)
Genomické umístění pro ACP5
Genomické umístění pro ACP5
Kapela19p13.2Start11,574,660 bp[1]
Konec11,579,008 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE ACP5 204638 na fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

54

n / a

Ensembl

ENSG00000102575

n / a

UniProt

P13686

n / a

RefSeq (mRNA)

NM_001111034
NM_001111035
NM_001111036
NM_001611
NM_001322023

n / a

RefSeq (protein)

NP_001104504
NP_001104505
NP_001104506
NP_001308952
NP_001602

n / a

Místo (UCSC)Chr 19: 11,57 - 11,58 Mbn / a
PubMed Vyhledávání[2]n / a
Wikidata
Zobrazit / upravit člověka

Kyselinová fosfatáza odolná vůči tartrátu (PAST nebo TRAPase), také zvaný kyselá fosfatáza 5, rezistentní na vínany (ACP5), je glykosylovaný monomerní metaloprotein enzym vyjádřeno v savcích.[3] Má molekulovou hmotnost přibližně 35 kDa, zásaditý izoelektrický bod (7,6–9,5) a optimální aktivita v kyselých podmínkách. TRAP je syntetizován jako latentní proenzym a aktivuje se proteolytické štěpení a redukce.[4][5] Liší se od ostatních kyselin savců fosfatázy svou odolností vůči inhibici vinanem a svou molekulovou hmotností.

Mechanismus hydrolýzy fosfátového esteru pomocí TRAP je prostřednictvím mechanismu nukleofilního útoku,[6] přičemž ke katalýze dochází s vazbou fosfátového substrátu na Fe2+ na aktivním webu TRAP. Poté následuje nukleofilní útok hydroxidového ligandu na vázaný atom fosforu, což má za následek odštěpení fosfátové esterové vazby a produkci alkoholu. Přesná identita a mechanismus hydroxidového ligandu je nejasný, ale předpokládá se, že jde buď o hydroxid, který přemosťuje kovové ionty v aktivním místě, nebo o konečný hydroxid vázaný na Fe3+s protichůdnými zprávami pro oba mechanismy.

TRAP výraz a lokalizace buněk

Za normálních okolností je TRAP vysoce vyjádřen osteoklasty, aktivováno makrofágy, neurony a prasečím endometriem během těhotenství.[7][8] U novorozených potkanů ​​je TRAP detekovatelný také ve slezině, brzlíku, játrech, ledvinách, kůži, plicích a srdci při nízkých hladinách. Exprese TRAP se zvyšuje za určitých patologických stavů. Patří sem leukemická retikuloendotelióza (vlasatobuněčná leukémie ), Gaucherova choroba, HIV vyvolaná encefalopatie, osteoklastom a osteoporóza a metabolická onemocnění kostí.

V osteoklastech je TRAP lokalizován v rozcuchané pohraniční oblasti, lysosomech, Golgiho cisternách a váčcích.[5]

TRAP gen, organizace promotoru a transkripce

Savčí TRAP je kódován jedním genem, který je lokalizován na chromozomu 19 (19p13,2–13,3) u lidí a na chromozomu 9 u myší. TRAP DNA je, jak se očekávalo od sekvenování proteinů, vysoce konzervované v celé třídě savců. Gen TRAP byl klonován a sekvenován u prasat, potkanů, lidí a myší.[9]Všechny lidské, myší a prasečí TRAP geny obsahují 5 exonů a mají ATG kodon na začátku exonu 2, přičemž exon 1 nekóduje. V promotoru exonu 1 existují tři odlišné „tkáňově specifické“ promotéři: 1A, 1B a 1C.[10] To by umožnilo přísně kontrolovat expresi TRAP. Přepisovaná z tohoto genu je 1,5kb mRNA s otevřeným čtecím rámcem (ORF) 969-975 bp kódujícím protein aminokyseliny 323-325. U potkanů ​​má ORF délku 981 bp a kóduje protein s 327 aminokyselinami. TRAP je přeložen jako jediný polypeptid. Transkripce genu TRAP je regulována Transkripční faktor spojený s mikroftalmií.[11][12]

Fyziologie

Přesná fyziologická role (funkce) TRAP není známa, ale tomuto proteinu byla přičítána řada funkcí. Ve studiích s vyřazením TRAP−/− myši vykazují mírné osteopetróza spojené se sníženou aktivitou osteoklastů. Výsledkem je zesílení a zkrácení kůry, tvorba distálních deformací podobných klubu stehenní kost a rozšířené epifýzové růstové ploténky se zpožděnou mineralizací chrupavky, které se s věkem zvyšují.[13] U transgenních myší s nadměrnou expresí TRAP dochází k mírné osteoporóze spolu se zvýšenou osteoblast činnost a syntéza kostí.[14]Navrhované funkce TRAP zahrnují osteopontin /kostní sialoprotein defosforylace, generace reaktivní formy kyslíku (ROS), transport železa a jako růst buněk a diferenciace faktor.

Defosforylace proteinů a migrace osteoklastů

Ukázalo se, že osteopontin a kostní sialoprotein, fosfoproteiny kostní matrix, jsou vysoce účinné in vitro PAST substráty, které se po fosforylaci vážou na osteoklasty.[15] Po částečné defosforylaci jsou jak osteopontin, tak kostní sialoprotein neschopné vázat se na osteoklasty. Z tohoto účinku byla vyslovena hypotéza, že TRAP je vylučován z rozcuchaného okraje, defosforyluje osteopontin a umožňuje migraci osteoklastů a další resorpci.

Generování ROS

Reaktivní formy kyslíku (ROS) jsou generovány v makrofágech a osteoklastech z superoxid (Ó2−.), který se tvoří působením NADPH-oxidázy na kyslík (O2).[16] Hrají zásadní roli ve funkci fagocytujících buněk.

TRAP, obsahující redox aktivní železo, katalyzuje tvorbu ROS chemií Fenton:[17]

Ó2 → (NADPH-oxidáza) O2− ∙ → (superoxiddismutáza) H2Ó2 → (kataláza) H2O + O2
TRAP-Fe3+ (fialová) + O.2− ∙→ TRAP-Fe2+ (růžová) + O.2
H2Ó2 + TRAP-Fe2+ (růžová) → HO∙ + HO− + TRAP-Fe3+

produkující hydroxylové radikály, peroxid vodíku a singletový kyslík. V osteoklastech se ROS generují na rozcuchané hranici a zdá se, že jsou potřebné pro resorpci a degradaci.

Přeprava železa

U březích prasnic je uteroferrin vysoce exprimován v děložních tekutinách.[18] Díky jedinečné anatomii prasečí dělohy a specifické expresi TRAP vyvolané progesteronem; předpokládá se, že uteroferrin působí jako protein transportující železo.

Faktor růstu a diferenciace buněk

TRAP je spojen s osteoklasty migrace na místa resorpce kostí a předpokládá se, že jakmile TRAP iniciuje diferenciaci, aktivaci a osteoklasty proliferace. Tato hypotéza byla vytvořena na základě vyšetření kostní struktury myší s nulovou hodnotou TRAP. Bylo konstatováno, že kromě osteopetróza, tvorba kostí nastala nahodile, kde byla mikroarchitektura vysoce nepravidelná.[19]

U myší s nadměrnou expresí TRAP bylo zjištěno, že postižené myši jsou hrubě obézní. To vedlo k hypotéze, že TRAP má účast na hyperplastické obezitě.

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000102575 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  3. ^ Baumbach GA, Saunders PT, Ketcham CM, Bazer FW, Roberts RM (1991). „Uteroferrin obsahuje složité a vysoce manosové oligosacharidy, jsou-li syntetizovány in vitro.“ Mol. Buňka. Biochem. 105 (2): 107–17. doi:10.1007 / bf00227750. PMID  1922010. S2CID  30416983.
  4. ^ Ljusberg J, Ek-Rylander B, Andersson G (1999). „Tartarát-rezistentní fialová kyselá fosfatáza je syntetizována jako latentní proenzym a aktivována cysteinovými proteinázami“. Biochem. J. 343 (1): 63–9. doi:10.1042/0264-6021:3430063. PMC  1220524. PMID  10493912.
  5. ^ A b Ljusberg J, Wang Y, Lång P, Norgård M, Dodds R, Hultenby K, Ek-Rylander B, Andersson G (2005). „Proteolytická excize represivní smyčkové domény v kyselé fosfatáze rezistentní na tartrát katepsinem K v osteoklastech“. J. Biol. Chem. 280 (31): 28370–81. doi:10,1074 / jbc.M502469200. PMID  15929988.
  6. ^ Klabunde T, Sträter N, Fröhlich R, Witzel H, Krebs B (1996). „Mechanism of Fe (III) -Zn (II) purple acid phosphatase based on crystal structures“. J. Mol. Biol. 259 (4): 737–48. doi:10.1006 / jmbi.1996.0354. PMID  8683579.
  7. ^ Burstone MS (1959). "Histochemická demonstrace aktivity kyselé fosfatázy v osteoklastech". J. Histochem. Cytochem. 7 (1): 39–41. doi:10.1177/7.1.39. PMID  13664936.
  8. ^ Minkin C (1982). „Fosfatáza v kostech: kyselá fosfatáza odolná vůči tartrátu jako marker funkce osteoklastů“. Calcif. Tissue Int. 34 (3): 285–90. doi:10.1007 / BF02411252. PMID  6809291. S2CID  22706943.
  9. ^ Cassady AI, King AG, Cross NC, Hume DA (1993). "Izolace a charakterizace genů kódujících myší a lidskou kyselou fosfatázu typu 5". Gen. 130 (2): 201–7. doi:10.1016/0378-1119(93)90420-8. PMID  8359686.
  10. ^ Walsh NC, Cahill M, Carninci P, Kawai J, Okazaki Y, Hayashizaki Y, Hume DA, Cassady AI (2003). "Více tkáňově specifických promotorů kontroluje expresi myšího genu kyselé fosfatázy rezistentního na tartrát". Gen. 307: 111–23. doi:10.1016 / S0378-1119 (03) 00449-9. PMID  12706893.
  11. ^ Luchin A, Purdom G, Murphy K, Clark MY, Angel N, Cassady AI, Hume DA, Ostrowski MC (2000). „Transkripční faktor mikroftalmie reguluje expresi genu kyselé fosfatázy rezistentní na tartrát během terminální diferenciace osteoklastů“. J. Bone Miner. Res. 15 (3): 451–460. doi:10.1359 / jbmr.2000.15.3.451. PMID  10750559. S2CID  24064612.
  12. ^ Hoek KS, Schlegel NC, Eichhoff OM, Widmer DS, Praetorius C, Einarsson SO, Valgeirsdottir S, Bergsteinsdottir K, Schepsky A, Dummer R, Steingrimsson E (2008). "Nové cíle MITF identifikované pomocí dvoustupňové strategie DNA microarray". Pigment Cell Melanoma Res. 21 (6): 665–76. doi:10.1111 / j.1755-148X.2008.00505.x. PMID  19067971. S2CID  24698373.
  13. ^ Hayman AR, Jones SJ, Boyde A, Foster D, Colledge WH, Carlton MB, Evans MJ, Cox TM (1996). „Myši bez kyselé fosfatázy rezistentní na tartrát (Acp 5) narušily endochondrální osifikaci a mírnou osteopetrózu“. Rozvoj. 122 (10): 3151–62. PMID  8898228.
  14. ^ Angel NZ, Walsh N, Forwood MR, Ostrowski MC, Cassady AI, Hume DA (2000). „Transgenní myši nadměrně exprimující kyselou fosfatázu rezistentní na tartrát vykazují zvýšenou rychlost kostního obratu“. J. Bone Miner. Res. 15 (1): 103–10. doi:10.1359 / jbmr.2000.15.1.103. PMID  10646119. S2CID  35584934.
  15. ^ Ek-Rylander B, Flores M, Wendel M, Heinegård D, Andersson G (1994). „Defosforylace osteopontinu a kostního sialoproteinu pomocí kyselé fosfatázy rezistentní na osteoklastické tartráty. Modulace adheze osteoklastů in vitro“. J. Biol. Chem. 269 (21): 14853–6. PMID  8195113.
  16. ^ Darden AG, Ries WL, Wolf WC, Rodriguiz RM, Key LL (1996). "Produkce osteoklastického superoxidu a kostní resorpce: stimulace a inhibice modulátory NADPH oxidázy". J. Bone Miner. Res. 11 (5): 671–5. doi:10,1002 / jbmr. 5650110515. PMID  9157782. S2CID  32443917.
  17. ^ Fenton, H.J.H., Oxidace kyseliny vinné v přítomnosti železa. J Chem Soc Trans, 1894. 65: str. 899-910.
  18. ^ Roberts RM, Raub TJ, Bazer FW (1986). "Role uteroferrinu v transplacentárním transportu železa u prasete". Fed. Proc. 45 (10): 2513–8. PMID  3527760.
  19. ^ Sheu TJ, Schwarz EM, Martinez DA, O'Keefe RJ, Rosier RN, Zuscik MJ, Puzas JE (2003). „Technika fágového displeje identifikuje nový regulátor buněčné diferenciace“. J. Biol. Chem. 278 (1): 438–43. doi:10,1074 / jbc.M208292200. PMID  12403789.

externí odkazy