Arylsulfatáza B - Arylsulfatase B

ARSB
Arylsulfatáza B.jpg
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyARSBarylsulfatáza B, ASB, G4S, MPS6
Externí IDOMIM: 611542 MGI: 88075 HomoloGene: 73870 Genové karty: ARSB
Umístění genu (člověk)
Chromozom 5 (lidský)
Chr.Chromozom 5 (lidský)[1]
Chromozom 5 (lidský)
Genomické umístění pro ARSB
Genomické umístění pro ARSB
Kapela5q14.1Start78,777,209 bp[1]
Konec78,986,087 bp[1]
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

411

11881

Ensembl

ENSG00000113273

ENSMUSG00000042082

UniProt

P15848

P50429

RefSeq (mRNA)

NM_000046
NM_198709

NM_009712

RefSeq (protein)

NP_000037
NP_942002

NP_033842

Místo (UCSC)Chr 5: 78,78 - 78,99 MbChr 13: 93,77 - 93,94 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš
arylsulfatáza B
Arylsulfatáza B.jpg
Krystalografická struktura domnělé tetramerické arylsulfatázy z Escherichia coli.[5]
Identifikátory
SymbolARSB
Gen NCBI411
HGNC714
OMIM253200
RefSeqNM_000046
UniProtP15848
Další údaje
EC číslo3.1.6.12
MístoChr. 5 p11-q13
Galsulfáza
HOSPODA: galsulfáza
Klinické údaje
Obchodní názvyNaglazyme
Ostatní jménaAryplase
AHFS /Drugs.comProfesionální drogová fakta
Licenční údaje
Těhotenství
kategorie
  • AU: B3[6]
  • NÁS: B (Žádné riziko ve studiích prováděných na lidech)[6]
Trasy z
správa		Intravenózní
ATC kód
Právní status
Právní status
  • NÁS: ℞-pouze
  • EU: Pouze Rx
  • Obecně: ℞ (pouze na předpis)
Identifikátory
Číslo CAS
DrugBank
UNII
KEGG
ChEMBL
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC2529H3843N689Ó716S16
Molární hmotnost55868.63 g · mol−1

Arylsulfatáza B (N-acetylgalaktosamin-4-sulfatáza, chondroitinsulfatáza, chondroitináza, acetylgalaktosamin 4-sulfatáza, N-acetylgalaktosamin 4-sulfát sulfohydroláza, ES 3.1.6.12 ) je enzym spojený s mukopolysacharidóza VI (Maroteaux – Lamyho syndrom).

Arylsulfatáza B patří do skupiny arylsulfatáza enzymy přítomné v lysozomech játra, slinivka břišní, a ledviny zvířat. Účelem enzymu je hydrolyzovat sírany v těle. ARSB to dělá tím, že se porouchá glykosaminoglykany (GAG), což jsou velké molekuly cukru v těle. ARSB se zaměřuje zejména na dva GAG: dermatan sulfát a chondroitin sulfát.[7]

Bylo nalezeno více než 130 mutací ARSB, z nichž každá vede k nedostatku v těle. Ve většině případů se mutace vyskytuje u jediného nukleotid v pořadí. Nedostatek arylsulfatázy B může vést k akumulaci GAG v lysozomech,[7] což může vést k mukopolysacharidóze VI.

Enzym používaný jako farmaceutický lék je znám pod Mezinárodní nechráněný název galsulfáza a prodává se pod značkou Naglazyme.[8][9][10] Galsulfáza byla schválena pro lékařské použití ve Spojených státech v květnu 2005 a v Evropské unii v lednu 2006.[11][10] Galsulfáza je indikována k dlouhodobé enzymové substituční terapii u lidí s potvrzenou diagnózou mukopolysacharidózy VI (MPS VI; nedostatek N-acetylgalaktosamin-4-sulfatázy; Maroteaux-Lamyho syndrom).[10]

Kyte-Doolittleova hydropatie: zvětšení pro lepší zobrazení

Struktura

Primární struktura Escherichia coli arylsulfatáza B obsahuje primární sekvenci 502 aminokyselin. Jeho sekundární struktura je poměrně složitá a obsahuje mnoho alfa helixy (Celkem 20 obsahující 138 zbytků) a beta listy (Celkem 21 řetězců obsahujících 87 zbytků).[5] Předpokládá se, že funkční enzym je homo tetramer. Vzhledem ke složitosti sekundární struktury arylsulfatázy B je přítomno mnoho hydrofobních a hydrofilních oblastí, jak dokládá hydropatie s Kyte-Doolittle:

Lékařské použití

Galsulfáza se používá k léčbě dospělých a dětí, které mají mukopolysacharidózu VI (MPS VI nebo Maroteaux-Lamyův syndrom).[10] Toto onemocnění je způsobeno nedostatkem enzymu zvaného N-acetylgalaktosamin 4-sulfatáza, který je potřebný k štěpení látek v těle nazývaných glykosaminoglykany (GAG).[10] Pokud enzym není přítomen, nemohou být GAG rozloženy a hromadí se v buňkách.[10] To způsobuje příznaky nemoci, nejnápadnější je krátké tělo, velká hlava a potíže s pohybem.[10] Toto onemocnění je obvykle diagnostikováno u kojenců ve věku od jednoho do pěti let.[10] Ukázalo se, že galsulfáza zlepšuje schopnost chůze a lezení po schodech.[12]

Nejběžnějšími nežádoucími účinky (≥ 10%) jsou: vyrážka, bolest, kopřivka, horečka, svědění, zimnice, bolest hlavy, nevolnost, zvracení, bolesti břicha a dušnost.[12] Nejběžnějšími nežádoucími účinky vyžadujícími zásahy jsou reakce související s infuzí.[12]

Galsulfase (N-acetylgalaktosamin-4-sulfatáza, rekombinantní člověk) bylo uděleno označení pro léčivé přípravky pro vzácná onemocnění Evropskou komisí i USA Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA).[13][14]

Role v cystické fibróze

Bylo zjištěno, že exprese a aktivita ARSB souvisí s funkcí regulátor transmembránové vodivosti cystické fibrózy (CFTR), nedostatek membránového kanálu cystická fibróza. Měření v buněčné linii IB3 cystické fibrózy a její derivátové buněčné linii C38, která má funkční CFTR, ukázaly zvýšenou aktivitu a expresi ARSB v linii C38.[15] Potenciátor CFTR VRT-532 zvýšil expresi a aktivitu ARSB v buňkách cystické fibrózy na hladinu v normálu bronchiální epiteliální buňky.[16]

Role v malignitě

ARSB byl studován u různých druhů rakoviny. Kultivovaný normální prsní epitel a myoepiteliální buňky měl významně vyšší aktivitu ARSB než kultivované maligní buňky mléčné žlázy.[17] Imunohistochemie v tlustém střevě ukázala snížené barvení membránového ARSB rakovina tlustého střeva ve srovnání s normálním tlustým střevem, stejně jako u malignit vyššího stupně.[18] Aktivita ARSB byla nižší u maligní než normální tkáně prostaty a imunoznačení mikročipů tkáně prostaty ukázalo nejen snížení ARSB barvení u rakovina prostaty tkáň vyšší Gleason skóre, ale také nižší zabarvení u pacientů s rekurentní rakovinou ve srovnání s neopakující se rakovinou. ARSB barvení bylo větším prediktorem recidivy než Antigen specifický pro prostatu (PSA) test, který naznačuje možnou budoucí roli ARSB jako prognostického biomarkeru rakoviny prostaty.[19] Další důkazy o ARSB jako supresoru nádoru byly stanoveny molekulárními studiemi v buněčných kulturách, kde byl ARSB umlčen siRNA. Studie ukázaly, že pokles ARSB vede ke zvýšení free galektin-3, který se silněji váže na méně sulfátovaný chondroitin 4-sulfát. Galectin-3 poté působí na transkripční faktory AP-1 ke zvýšení exprese chondroitin sulfátu proteoglykan versican a SP-1 zvýšit výraz WNT9A.[20][21] Další mechanismus, kterým je snížená ARSB spojena s karcinogenezí, je prostřednictvím zvýšené vazby na SHP2 na více sulfátovaný chondroitin 4-sulfát, což vede ke zvýšené fosforylaci str a MITF s následně zvýšenou expresí GPNMB.[22]

Role v metabolismu

Snížená dostupnost síranů v důsledku zhoršené aktivity ARSB byla spojena se zvýšenou aerobní glykolýza, jak ukazuje nárůst v% NADH a NADPH, snížená spotřeba kyslíku, zvýšené extracelulární acidifikace a sérum laktát a pokles v mitochondriální membránový potenciál v ARSB-umlčených buňkách a ARSB-nulových myších tkáních.[23]

Extralyzozomální lokalizace

Ačkoli primárně lysozomální enzym, bylo také zjištěno, že ARSB se lokalizuje na buněčné membráně hepatocyty, sinusové endoteliální buňky, a Kupfferovy buňky v játrech, stejně jako v apikálních membránách normálního a maligního tračníku a prostaty epitelové buňky tím, že imunohistochemie a imunofluorescence studie. Membránové imunoznačení v tlustém střevě a prostatě bylo nižší u maligních než v normální tkáni a také nižší u malignit vyššího stupně.[18][19][24] Test aktivity ARSB v membránových a cytosolových frakcích kultivovaných bronchiálních epiteliálních buněk ukázal, že aktivita byla v membránové frakci několikanásobně vyšší.[25]

Viz také

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000113273 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000042082 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ A b PDB: 3ED4​; Patskovsky Y, Ozyurt S, Gilmore M, Chang S, Bain K, Wasserman S, Koss J, Sauder MJ, Burley SK, Almo SC (2010). "Krystalová struktura domnělé arylsulfatázy z Escherichia coli". Bude zveřejněno. doi:10,2210 / pdb3ed4 / pdb.
  6. ^ A b „Užívání galsulfázy (Naglazymu) během těhotenství“. Drugs.com. 11. prosince 2019. Citováno 23. dubna 2020.
  7. ^ A b Americká národní lékařská knihovna. „ARSB“, Genetics Home Resource, 7. listopadu 2010, Citováno 22. listopadu 2010
  8. ^ Kim KH, Decker C, Burton BK (březen 2008). „Úspěšné zvládnutí obtížných reakcí spojených s infuzí u mladého pacienta s mukopolysacharidózou typu VI, který dostává rekombinantní lidskou arylsulfatázu B (galsulfázu [Naglazyme])“. Pediatrie. 121 (3): e714–7. doi:10.1542 / peds.2007-0665. PMID  18250117. S2CID  3298398.
  9. ^ Světová zdravotnická organizace (2005). „Mezinárodní nechráněné názvy farmaceutických látek (INN): doporučené mezinárodní nechráněné názvy (Rec. INN): seznam 54“. WHO Informace o drogách. 19 (3): 255. hdl:10665/73503.
  10. ^ A b C d E F G h „Naglazyme EPAR“. Evropská agentura pro léčivé přípravky (EMA). Citováno 23. dubna 2020. Tento článek včlení text z tohoto zdroje, který je v veřejná doména.
  11. ^ „Balíček pro schválení léčiv: Naglazyme (Galsulfase) NDA # 125117“. NÁS. Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA). 9. září 2005. Citováno 23. dubna 2020.
  12. ^ A b C „Roztok Naglazymegalsulfázy“. DailyMed. 14. dubna 2020. Citováno 23. dubna 2020.
  13. ^ „EU / 3/01/025“. Evropská agentura pro léčivé přípravky (EMA). Citováno 23. dubna 2020.
  14. ^ „Označení a schválení léčivých přípravků na Naglazyme pro vzácná onemocnění“. accessdata.fda.gov. 24. prosince 1999. Citováno 23. dubna 2020.
  15. ^ Bhattacharyya S, Look D, Tobacman JK (2007). "Zvýšená aktivita arylsulfatázy B v buňkách cystické fibrózy po korekci CFTR". Clinica Chimica Acta; International Journal of Clinical Chemistry. 380 (1–2): 122–7. doi:10.1016 / j.cca.2007.01.021. PMID  17324393.
  16. ^ Bhattacharyya S, Feferman L, Tobacman JK (2016). "Vliv modifikátorů CFTR na aktivitu arylsulfatázy B při cystické fibróze a normálních lidských epiteliálních buňkách bronchu". Plicní farmakologie a terapeutika. 36: 22–30. doi:10.1016 / j.pupt.2015.11.005. PMID  26656789.
  17. ^ Bhattacharyya S, Tobacman JK (2007). „Steroid sulfatáza, arylsulfatázy A a B, galaktóza-6-sulfatáza a iduronát sulfatáza v buňkách mléčné žlázy a účinky sulfatovaných a nesulfatovaných estrogenů na aktivitu sulfatázy“. The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. 103 (1): 20–34. doi:10.1016 / j.jsbmb.2006.08.002. PMID  17064891. S2CID  10970204.
  18. ^ A b Prabhu SV, Bhattacharyya S, Guzman-Hartman G, Macias V, Kajdacsy-Balla A, Tobacman JK (2011). „Extralyzozomální lokalizace arylsulfatázy B v lidském epitelu tlustého střeva“. The Journal of Histochemistry and Cytochemistry. 59 (3): 328–35. doi:10.1369/0022155410395511. PMC  3201152. PMID  21378286.
  19. ^ A b Feferman L, Bhattacharyya S, Deaton R, Gann P, Guzman G, Kajdacsy-Balla A, Tobacman JK (2013). „Arylsulfatáza B (N-acetylgalaktosamin-4-sulfatáza): potenciální role biomarkeru u rakoviny prostaty“. Rakovina prostaty a prostatické nemoci. 16 (3): 277–84. doi:10.1038 / pcan.2013.18. PMC  3763935. PMID  23835622.
  20. ^ Bhattacharyya S, Feferman L, Tobacman JK (2014). „Arylsulfatáza B reguluje expresi ve Versikanu transkripčními účinky zprostředkovanými galektinem-3 a AP-1“. Onkogen. 33 (47): 5467–76. doi:10.1038 / onc.2013.483. PMC  4024465. PMID  24240681.
  21. ^ Bhattacharyya S, Feferman L, Tobacman JK (2014). „Zvýšená exprese tlustého střeva Wnt9A prostřednictvím transkripčních účinků zprostředkovaných Sp1 zahrnujících arylsulfatázu B, chondroitin 4-sulfát a galectin-3“. The Journal of Biological Chemistry. 289 (25): 17564–75. doi:10,1074 / jbc.M114,561589. PMC  4067192. PMID  24778176.
  22. ^ Bhattacharyya S, Feferman L, Tobacman JK (2016). „Inhibice aktivity fosfatázy následuje po poklesu aktivity sulfatázy a vede k transkripčním účinkům prostřednictvím trvalé fosforylace transkripčního faktoru MITF“. PLOS ONE. 11 (4): e0153463. Bibcode:2016PLoSO..1153463B. doi:10.1371 / journal.pone.0153463. PMC  4831796. PMID  27078017.
  23. ^ Bhattacharyya S, Feferman L, Tobacman JK (2016). „Omezení aerobního metabolismu získaným nebo vrozeným nedostatkem arylsulfatázy B: nový přístup k Warburgově efektu“. Vědecké zprávy. 6: 32885. Bibcode:2016NatSR ... 632885B. doi:10.1038 / srep32885. PMC  5015117. PMID  27605497.
  24. ^ Mitsunaga-Nakatsubo K, Kusunoki S, Kawakami H, Akasaka K, Akimoto Y (2009). „Arylsulfatáza A a B na povrchu buněk na sinusových endoteliálních buňkách, hepatocytech a Kupfferových buňkách v játrech savců“. Lékařská molekulární morfologie. 42 (2): 63–9. doi:10.1007 / s00795-009-0447-x. PMID  19536613. S2CID  7523889.
  25. ^ Bhattacharyya S, Solakyildirim K, Zhang Z, Chen ML, Linhardt RJ, Tobacman JK (2010). „Buněčně vázaný IL-8 se zvyšuje v bronchiálních epiteliálních buňkách po umlčení arylsulfatázy B v důsledku sekvestrace chondroitin-4-sulfátem“. American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. 42 (1): 51–61. CiteSeerX  10.1.1.651.8409. doi:10.1165 / rcmb.2008-0482OC. PMID  19346317.

Další čtení

externí odkazy