Ubikvitin karboxy-terminální hydroláza L1 - Ubiquitin carboxy-terminal hydrolase L1

UCHL1
Protein UCHL1 PDB 2etl.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyUCHL1, HEL-117, NDGOA, PARK5, PGP 9,5, PGP9,5, PGP95, Uch-L1, HEL-S-53, ubikvitin C-terminální hydroláza L1, SPG79
Externí IDOMIM: 191342 MGI: 103149 HomoloGene: 37894 Genové karty: UCHL1
Umístění genu (člověk)
Chromozom 4 (lidský)
Chr.Chromozom 4 (lidský)[1]
Chromozom 4 (lidský)
Genomic location for UCHL1
Genomic location for UCHL1
Kapela4p13Start41,256,413 bp[1]
Konec41,268,455 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE UCHL1 201387 s at fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

7345

22223

Ensembl

ENSG00000154277

ENSMUSG00000029223

UniProt

P09936

Q9R0P9

RefSeq (mRNA)

NM_004181

NM_011670

RefSeq (protein)

NP_004172

NP_035800

Místo (UCSC)Chr 4: 41,26 - 41,27 MbChr 5: 66,68 - 66,69 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Ubikvitin karboxy-terminální hydroláza L1 (ES 3.1.2.15, ubikvitin C-terminální hydroláza, UCH-L1) je deubikvitinační enzym.

Ubikvitin Karboxy-terminální hydroláza L1 (UCH-L1)
Chk-UCH1-GFAP-20X-1.jpg
Neurony z potkaní mozkové tkáně obarvené zeleně protilátkou na ubikvitin C-terminální hydrolázu L1 (UCH-L1), která silně zvýrazní buněčné tělo a buněčné procesy slabší. Astrocyty jsou červeně obarveny protilátkou na protein GFAP nacházející se v cytoplazmatických vláknech. Jádra všech buněčných typů jsou obarvena modře barvivem vázajícím DNA. Protilátky, buněčná příprava a obraz generovaný EnCor Biotechnology Inc.
Anatomické termíny mikroanatomie

Funkce

UCH-L1 je členem rodiny genů, jejíž produkty hydrolyzují malé C-koncové adukty ubikvitinu za vzniku ubikvitinového monomeru. Exprese UCH-L1 je vysoce specifická pro neurony a pro buňky difúzního neuroendokrinního systému a jejich nádory. Je hojně přítomen ve všech neuronech (tvoří 1–2% celkového mozkového proteinu), vyjádřeno specificky v neuronech a varlatech / vaječnících.[5][6]

Katalytická triáda UCH-L1 obsahuje cystein v poloze 90, aspartát v poloze 176 a histidin v poloze 161, které jsou odpovědné za jeho aktivitu hydrolázy.[7]

Význam pro neurodegenerativní poruchy

A bodová mutace (I93M) v gen kódování tohoto proteinu je implikováno jako příčina Parkinsonova choroba v jedné německé rodině, i když je tento nález kontroverzní, protože nebyl nalezen žádný jiný pacient s Parkinsonovou chorobou s touto mutací.[8][9]

Dále, a polymorfismus Bylo zjištěno, že (S18Y) v tomto genu souvisí se sníženým rizikem Parkinsonovy choroby.[10] Ukázalo se, že tento polymorfismus má antioxidační aktivitu.[11]

Další potenciálně ochrannou funkcí UCH-L1 je jeho hlášená schopnost stabilizovat monoubikvitin, důležitá součást ubikvitinový proteazomový systém. Předpokládá se, že stabilizací monomerů ubikvitinu a tím zabráněním jejich degradaci zvyšuje UCH-L1 dostupnou zásobu ubikvitinu, která se má značit na proteiny určené k degradaci proteazomem.[12]

Gen je také spojován s Alzheimerova choroba a vyžadováno pro normální synaptický a poznávací funkce.[13] Ztráta Uchl1 zvyšuje náchylnost beta-buněk pankreatu k programované buněčné smrti, což naznačuje, že tento protein hraje ochrannou roli v neuroendokrinních buňkách a ilustruje souvislost mezi diabetem a neurodegenerativními chorobami.[14]

Pacienti s časnou neurodegenerací, u nichž byla příčinná mutace v genu UCHL1 (konkrétně ubiquitinová vazebná doména, E7A), vykazovali slepotu, cerebelární ataxii, nystagmus, dysfunkci hřbetního sloupce a dysfunkci horních motorických neuronů.[15]

Mimomaternicový výraz

Ačkoli je exprese proteinu UCH-L1 specifická pro neurony a tkáně varlat / vaječníků, bylo zjištěno, že je exprimován v určitých buněčných liniích nádorů plic.[16] Tato abnormální exprese UCH-L1 se podílí na rakovině a vedla k označení UCH-L1 jako onkogen.[17]Dále existují důkazy, že UCH-L1 může hrát roli v patogenezi membránové glomerulonefritidy, protože exprese UCH-L1 de novo v podocytech byla pozorována u PHN, modelu potkana lidského mGN.[18]Předpokládá se, že tato exprese UCH-L1 indukuje alespoň částečně hypertrofii podocytů.[19]

Struktura bílkovin

Lidský UCH-L1 a blízce příbuzný protein UCHL3 mít jeden z nejsložitějších uzel dosud objevená struktura proteinu s pěti kříženími uzlů. Spekuluje se, že struktura uzlu může zvýšit odolnost proteinu vůči degradaci v proteazom.[20][21]

Konformace proteinu UCH-L1 může být také důležitým indikátorem neuroprotekce nebo patologie. Například bylo prokázáno, že dimer UCH-L1 vykazuje potenciálně patogenní ligázovou aktivitu a může vést k výše uvedenému zvýšení agregace a-synukleinu.[22] Ukázalo se, že polymorfismus S18Y UCH-L1 je méně náchylný k dimerizaci.[12]

Interakce

Bylo prokázáno, že ubikvitin karboxy-terminální hydroláza L1 komunikovat s COP9 konstitutivní fotomorfogenní homologická podjednotka 5.[23]

Bylo také prokázáno, že UCH-L1 interaguje s a-synuklein, další protein podílející se na patologii Parkinsonova choroba. Uvádí se, že tato aktivita je výsledkem její aktivity všudypřítomné ligázy, která může být spojena s patogenní mutací I93M v genu.[22]

V poslední době byla prokázána interakce UCH-L1 s E3 ligázou, zaparkovat. Bylo prokázáno, že Parkin se váže a podporuje ubikvitinylát UCH-L1 lysozomální degradace UCH-L1.[24]

Viz také

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000154277 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000029223 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Doran JF, Jackson P, Kynoch PA, Thompson RJ (červen 1983). „Izolace PGP 9.5, nového proteinu specifického pro lidský neuron, detekovaného dvourozměrnou elektroforézou s vysokým rozlišením“. Journal of Neurochemistry. 40 (6): 1542–7. doi:10.1111 / j.1471-4159.1983.tb08124.x. PMID  6343558. S2CID  24386913.
  6. ^ "Entrez Gene: UCHL1 ubikvitin karboxyl-terminální esteráza L1 (ubikvitin thiolesteráza)".
  7. ^ Das C, Hoang QQ, Kreinbring CA, Luchansky SJ, Meray RK, Ray SS, Lansbury PT, Ringe D, Petsko GA (březen 2006). „Strukturální základ pro konformační plasticitu ubikvitin hydrolázy spojené s Parkinsonovou chorobou UCH-L1“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 103 (12): 4675–80. doi:10.1073 / pnas.0510403103. PMC  1450230. PMID  16537382.
  8. ^ Leroy E, Boyer R, Auburger G, Leube B, Ulm G, Mezey E, Harta G, Brownstein MJ, Jonnalagada S, Chernova T, Dehejia A, Lavedan C, Gasser T, Steinbach PJ, Wilkinson KD, Polymeropoulos MH (říjen 1998 ). "Cesta ubikvitinu při Parkinsonově nemoci". Příroda. 395 (6701): 451–2. doi:10.1038/26652. PMID  9774100. S2CID  204997455.
  9. ^ Harhangi BS, Farrer MJ, Lincoln S, Bonifati V, Meco G, De Michele G, Brice A, Dürr A, Martinez M, Gasser T, Bereznai B, Vaughan JR, Wood NW, Hardy J, Oostra BA, Breteler MM (červenec 1999). „Mutace Ile93Met v genu ubiquitin karboxy-terminální-hydrolázy-L1 není v evropských případech s familiární Parkinsonovou chorobou pozorována.“ Neurovědy Dopisy. 270 (1): 1–4. doi:10.1016 / s0304-3940 (99) 00465-6. PMID  10454131. S2CID  26352360.
  10. ^ Wang J, Zhao CY, Si YM, Liu ZL, Chen B, Yu L (červenec 2002). "ACT a UCH-L1 polymorfismy u Parkinsonovy nemoci a věku nástupu". Poruchy pohybu. 17 (4): 767–71. doi:10,1002 / mds.10179. PMID  12210873. S2CID  23026015.
  11. ^ Kyratzi E, Pavlaki M, Stefanis L (červenec 2008). „Polymorfní varianta S18Y UCH-L1 poskytuje antioxidační funkci neuronálním buňkám“. Lidská molekulární genetika. 17 (14): 2160–71. doi:10,1093 / hmg / ddn115. PMID  18411255.
  12. ^ A b Osaka H, ​​Wang YL, Takada K, Takizawa S, Setsuie R, Li H, Sato Y, Nishikawa K, Sun YJ, Sakurai M, Harada T, Hara Y, Kimura I, Chiba S, Namikawa K, Kiyama H, Noda M , Aoki S, Wada K (srpen 2003). „Ubiquitin karboxy-terminální hydroláza L1 se váže na a stabilizuje monoubiquitin v neuronu“. Lidská molekulární genetika. 12 (16): 1945–58. doi:10,1093 / hmg / ddg211. PMID  12913066.
  13. ^ Gong B, Cao Z, Zheng P, Vitolo OV, Liu S, Staniszewski A, Moolman D, Zhang H, Shelanski M, Arancio O (srpen 2006). „Ubikvitin hydroláza Uch-L1 zachraňuje poklesy synaptické funkce a kontextové paměti vyvolané beta-amyloidy“. Buňka. 126 (4): 775–88. doi:10.1016 / j.cell.2006.06.046. PMID  16923396. S2CID  10916274.
  14. ^ Chu KY, Li H, Wada K, Johnson JD (leden 2012). „Ubiquitin C-terminální hydroláza L1 je nutná pro přežití beta buněk pankreatu a funkci v lipotoxických podmínkách“. Diabetologie. 55 (1): 128–40. doi:10.1007 / s00125-011-2323-1. PMID  22038515.
  15. ^ Bilguvar K, Tyagi NK, Ozkara C, Tuysuz B, Bakircioglu M, Choi M, Delil S, Caglayan AO, Baranoski JF, Erturk O, Yalcinkaya C, Karacorlu M, Dincer A, Johnson MH, Mane S, Chandra SS, Louvi A Boggon TJ, Lifton RP, Horwich AL, Gunel M (únor 2013). „Recesivní ztráta funkce neuronální ubikvitinhydrolázy UCHL1 vede k progresivní neurodegeneraci s časným nástupem“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 110 (9): 3489–94. doi:10.1073 / pnas.1222732110. PMC  3587195. PMID  23359680.
  16. ^ Liu Y, Lashuel HA, Choi S, Xing X, případ A, Ni J, Yeh LA, Cuny GD, Stein RL, Lansbury PT (září 2003). „Objev inhibitorů, které objasňují roli aktivity UCH-L1 v buněčné linii rakoviny plic H1299“. Chemie a biologie. 10 (9): 837–46. doi:10.1016 / j.chembiol.2003.08.010. PMID  14522054.
  17. ^ Hussain S, Foreman O, Perkins SL, Witzig TE, Miles RR, van Deursen J, Galardy PJ (září 2010). „Ubiquitináza UCH-L1 je onkogen, který řídí vývoj lymfomu in vivo deregulováním signalizace PHLPP1 a Akt“. Leukémie. 24 (9): 1641–55. doi:10.1038 / leu.2010.138. PMC  3236611. PMID  20574456.
  18. ^ Meyer-Schwesinger C, Meyer TN, Münster S, Klug P, Saleem M, Helmchen U, Stahl RA (únor 2009). „Nová role neuronového ubikvitinu C-terminální hydroláza-L1 (UCH-L1) při tvorbě podocytárního procesu a poškození podocytů v lidských glomerulopatiích“. The Journal of Pathology. 217 (3): 452–64. doi:10,1002 / cesta 2446. PMID  18985619. S2CID  23851206.
  19. ^ Lohmann F, Sachs M, Meyer TN, Sievert H, Lindenmeyer MT, Wiech T, Cohen CD, Balabanov S, Stahl RA, Meyer-Schwesinger C (červenec 2014). „UCH-L1 indukuje hypertrofii podocytů v membranózní nefropatii akumulací bílkovin“. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molekulární základ choroby. 1842 (7): 945–58. doi:10.1016 / j.bbadis.2014.02.011. PMID  24583340.
  20. ^ Peterson, Ivars (2006-10-14). "Uzly v bílkovinách". Vědecké zprávy. Archivovány od originál dne 2008-04-21. Citováno 2008-09-11.
  21. ^ Virnau P, Mirny LA, Kardar M (září 2006). "Složité uzly v proteinech: funkce a vývoj". PLOS výpočetní biologie. 2 (9): e122. doi:10.1371 / journal.pcbi.0020122. PMC  1570178. PMID  16978047.
  22. ^ A b Liu Y, Fallon L, Lashuel HA, Liu Z, Lansbury PT (říjen 2002). „Gen UCH-L1 kóduje dvě protichůdné enzymatické aktivity, které ovlivňují degradaci alfa-synukleinu a náchylnost k Parkinsonově chorobě“. Buňka. 111 (2): 209–18. doi:10.1016 / s0092-8674 (02) 01012-7. PMID  12408865. S2CID  6849108.
  23. ^ Caballero OL, Resto V, Patturajan M, Meerzaman D, Guo MZ, Engles J, Yochem R, Ratovitski E, Sidransky D, Jen J (květen 2002). "Interakce a kolokace PGP9.5 s JAB1 a p27 (Kip1)". Onkogen. 21 (19): 3003–10. doi:10.1038 / sj.onc.1205390. PMID  12082530.
  24. ^ McKeon JE, Sha D, Li L, Chin LS (květen 2015). "Parkinem zprostředkovaná K63-polyubikvitinace cílí na ubikvitin C-terminální hydrolázu L1 pro degradaci autofagy-lysozomovým systémem". Buněčné a molekulární biologické vědy. 72 (9): 1811–24. doi:10.1007 / s00018-014-1781-2. PMC  4395523. PMID  25403879.

Další čtení

externí odkazy