Myotonin-protein kináza - Myotonin-protein kinase

DMPK
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyDMPK, DM, DM1, DM1PK, DMK, MDPK, MT-PK, Dm15, dystrophia myotonica protein kinase, DM1 protein kinase
Externí IDOMIM: 605377 MGI: 94906 HomoloGene: 3247 Genové karty: DMPK
Umístění genu (člověk)
Chromozom 19 (lidský)
Chr.Chromozom 19 (lidský)[1]
Chromozom 19 (lidský)
Genomic location for DMPK
Genomic location for DMPK
Kapela19q13.32Start45,769,717 bp[1]
Konec45,782,552 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE DMPK 37996 s at fs.png

PBB GE DMPK 217661 x at fs.png

PBB GE DMPK 217066 s at fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

1760

13400

Ensembl

ENSG00000104936

ENSMUSG00000030409

UniProt

Q09013

P54265

RefSeq (mRNA)

NM_001190490
NM_001190491
NM_032418
NM_001374651
NM_001379257

RefSeq (protein)

NP_001177419
NP_001177420
NP_115794
NP_001361580
NP_001366186

Místo (UCSC)Chr 19: 45,77 - 45,78 MbChr 7: 19,08 - 19,09 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Myotonin-protein kináza (MT-PK) také známý jako myotonická dystrofie protein kináza (MDPK) nebo dystrophia myotonica protein kináza (DMPK) je enzym že u lidí je kódován DMPK gen.[5][6][7]

Produktem genu dmpk je Ser / Thr protein kináza homologní s kinázami aktivovanými MRCK p21 a rodinou kináz Rho.[8] Data získaná použitím protilátek, které detekují specifické izoformy DMPK, naznačují, že nejhojnější izoformou DMPK je protein 80 kDa exprimovaný téměř výlučně v hladkých, kosterních a srdečních svalech.[9] Tato kináza existuje jak ve formě spojené s membránou, tak jako rozpustná forma ve vzorcích lidské levé komory. Různé C konce DMPK, které vznikají z alternativního sestřihu, určují jeho lokalizaci do endoplazmatického retikula, mitochondrií nebo cytosolu v transfekovaných buňkách COS-1.[10] Mezi substráty pro DMPK navržené in vitro studiemi jsou fosfolemman, dihydropyridinový receptor a podjednotka zaměřená na myosin fosfatázu. Je však stále třeba prokázat in vivo demonstraci fosforylace těchto substrátů pomocí DMPK a souvislost mezi těmito substráty a klinickými projevy myotonické dystrofie (DM) je nejasná.[11][12]

Funkce

Myotonin-protein kináza je a serin-threoninkináza který úzce souvisí s jinými kinázami, které interagují s členy Rho rodina malých GTPasy. Mezi substráty pro tento enzym patří myogenin, beta podjednotka z Vápníkové kanály typu L., a fosfolemman.[7] Ačkoli specifická funkce tohoto proteinu není známa, zdá se, že hraje důležitou roli ve svalových, srdečních a mozkových buňkách. Tento protein může být zapojen do komunikace v buňkách. Rovněž se zdá, že reguluje produkci a funkci důležitých struktur uvnitř svalových buněk interakcí s jinými proteiny. Například bylo prokázáno, že proteinová kináza myotonické dystrofie vypíná (inhibuje) část svalového proteinu zvaného myosin fosfatáza. Myosin fosfatáza je enzym, který hraje roli při napínání (kontrakci) svalů a relaxaci.[13]

Struktura

Dystrophia myotonica protein kinase (DMPK) je serin / threonin kináza složená z kinázové domény a domény coiled-coil zapojené do multimerizace. Krystalová struktura kinázové domény DMPK navázaná na inhibitor bisindolylmaleimid VIII (BIM-8) odhalila dimerní enzym spojený se konzervovanou dimerizační doménou. Afinita dimerizace naznačuje, že samotná kinázová doména není dostatečná pro dimerizaci in vivo a že doména coiled-coil je nutná pro stabilní tvorbu dimeru. Kinázová doména je v aktivní konformaci s plně uspořádanou a správně umístěnou aC šroubovicí a katalytické zbytky v konformaci kompetentní pro katalýzu. Konzervovaný hydrofobní motiv na C-terminálním prodloužení kinázové domény je navázán na N-koncový lalok kinázové domény, přestože je nefosforylován.[14]

Klinický význam

3 'nepřekládaná oblast tohoto genu obsahuje 5-37 kopií CTG trinukleotidové repetice. Rozšíření tohoto nestabilního motivu na 50–5 000 kopií způsobí myotonická dystrofie typu I, který se zvyšuje s rostoucím počtem kopií opakovaných prvků. Opakovaná expanze je spojena s kondenzací lokální struktury chromatinu, která narušuje expresi genů v této oblasti. Při replikaci opakování DMPK vede vytvořená vlásenková smyčka k opakované expanzi (a) nebo kontrakcím (b).[7]

CTG repetice jsou lokalizovány v 3 'UTR genu DMPK. Vytvářením vlásenkových smyček se opakování stahují nebo rozšiřují.

Myotonická dystrofie (DM) 1 je autozomálně dominantní neuromuskulární porucha postihující přibližně 1 z 8 000 jedinců. U postižených jedinců se projevuje široká škála příznaků, včetně myotonie, slabosti a chřadnutí kosterního svalstva, poruch srdečního vedení a katarakty. Přes klonování lokusu se ukázalo, že složitý fenotyp onemocnění DM je obtížně interpretovatelný a přesná role DMPK v patogenezi DM zůstává nejasná.[15]

Interakce

Bylo prokázáno, že myotonická dystrofie proteinkináza komunikovat s HSPB2[16][17] a RAC1.[18]

Nařízení

Úzký vztah DMPK k Rho-kinázám vedl ke spekulacím, zda může být aktivita DMPK regulována in vivo malými G proteiny, zejména rodiny Rho. Ačkoli DMPK postrádá zjevná vazebná místa pro známé G, oligomery DMPK-1 vykazují nízkou bazální katalytickou aktivitu v důsledku přítomnosti C-koncové autoinhibiční domény (AI). Proteáza (P) uvnitř membrány štěpí DMPK-1, odstraňuje C-koncové autoinhibiční a asociační domény membrány a uvolňuje cytosolický, bazálně aktivní DMPK-2. Tato událost zpracování by způsobila dlouhodobou aktivaci kinázy. Krátkodobá aktivace DMPK-1 a -2 může být zprostředkována přechodnou interakcí s malou GTPázou (G).

Byl navržen obecný model, který zohledňuje oligomerizaci, zpracování a regulaci DMPK. V tomto modelu by došlo k přechodné aktivaci aktivity kinázy v reakci na druhé posly G proteinu, zatímco dlouhodobá aktivace DMPK by mohla být zprostředkována membránou asociovanou proteázou, která štěpí DMPK-1 a uvolňuje cytosolický DMPK-2 v trvale aktivované formě. Bylo prokázáno, že přetrvávající aktivace serin / threonin kináz hraje roli při určování buněčného osudu i produkce paměti v nervovém systému. V tomto ohledu může být DMPK podobný PKA a PKC, dvěma kinázám, které mohou být přechodně aktivovány v reakci na druhé posly nebo trvale aktivovány proteolytickým odstraněním autoinhibiční domény. Tento model tedy naznačuje, že tyto dvě endogenní formy DMPK mohou mít různé aktivity, lokalizace, regulátory a substráty a vykonávat odlišné fyziologické funkce.[15][19]

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000104936 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000030409 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Mahadevan M, Tsilfidis C, Sabourin L, Shutler G, Amemiya C, Jansen G, Neville C, Narang M, Barceló J, O'Hoy K (březen 1992). „Mutace myotonické dystrofie: nestabilní CTG repetice ve 3 'nepřekládané oblasti genu“. Věda. 255 (5049): 1253–5. Bibcode:1992Sci ... 255.1253M. doi:10.1126 / science.1546325. PMID  1546325.
  6. ^ Fu YH, Pizzuti A, Fenwick RG, King J, Rajnarayan S, Dunne PW, Dubel J, Nasser GA, Ashizawa T, de Jong P (březen 1992). "Nestabilní opakování tripletů v genu souvisejícím s myotonickou svalovou dystrofií". Věda. 255 (5049): 1256–8. Bibcode:1992Sci ... 255.1256F. doi:10.1126 / science.1546326. PMID  1546326.
  7. ^ A b C „Entrez Gene: DMPK dystrophia myotonica-protein kinase“.
  8. ^ Amano M, Chihara K, Nakamura N, Kaneko T, Matsuura Y, Kaibuchi K (listopad 1999). „COOH konec Rho-kinázy negativně reguluje aktivitu rho-kinázy“. The Journal of Biological Chemistry. 274 (45): 32418–24. doi:10.1074 / jbc.274.45.32418. PMID  10542285.
  9. ^ Lam LT, Pham YC, Nguyen TM, Morris GE (září 2000). „Charakterizace panelu monoklonálních protilátek ukazuje, že proteinová kináza myotonické dystrofie, DMPK, je exprimována téměř výlučně ve svalech a srdci“. Lidská molekulární genetika. 9 (14): 2167–73. doi:10,1093 / hmg / 9,14 2167. PMID  10958655.
  10. ^ Wansink DG, van Herpen RE, Coerwinkel-Driessen MM, Groenen PJ, Hemmings BA, Wieringa B (srpen 2003). „Alternativní sestřih řídí strukturu proteinové kinázy myotonické dystrofie, enzymatickou aktivitu a subcelulární lokalizaci“. Molekulární a buněčná biologie. 23 (16): 5489–501. doi:10.1128 / mcb.23.16.5489-5501.2003. PMC  166319. PMID  12897125.
  11. ^ Timchenko L, Nastainczyk W, Schneider T, Patel B, Hofmann F, Caskey CT (červen 1995). „Celá myotoninová protein kináza (72 kDa) zobrazuje aktivitu serinkinázy“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 92 (12): 5366–70. Bibcode:1995PNAS ... 92,5366T. doi:10.1073 / pnas.92.12.5366. PMC  41695. PMID  7777513.
  12. ^ Kaliman P, Catalucci D, Lam JT, Kondo R, Gutiérrez JC, Reddy S, Palacín M, Zorzano A, Chien KR, Ruiz-Lozano P (březen 2005). „Proteinová kináza myotonické dystrofie fosforyluje fosfolamban a reguluje příjem vápníku v sarkoplazmatickém retikulu kardiomyocytů“. The Journal of Biological Chemistry. 280 (9): 8016–21. doi:10,1074 / jbc.M412845200. PMID  15598648.
  13. ^ "Gen DMPK". Národní institut zdraví.
  14. ^ Elkins JM, Amos A, Niesen FH, Pike AC, Fedorov O, Knapp S (duben 2009). "Struktura proteinové kinázy dystrophia myotonica". Věda o bílkovinách. 18 (4): 782–91. doi:10,1002 / pro.82. PMC  2762590. PMID  19309729.
  15. ^ A b Bush EW, Helmke SM, Birnbaum RA, Perryman MB (červenec 2000). „Domény proteinové kinázy myotonické dystrofie zprostředkovávají lokalizaci, oligomerizaci, novou katalytickou aktivitu a autoinhibici“. Biochemie. 39 (29): 8480–90. doi:10.1021 / bi992142f. PMID  10913253.
  16. ^ Suzuki A, Sugiyama Y, Hayashi Y, Nyu-i N, Yoshida M, Nonaka I, Ishiura S, Arahata K, Ohno S (březen 1998). „MKBP, nový člen rodiny bílkovin malého tepelného šoku, váže a aktivuje proteinovou kinázu myotonické dystrofie“. The Journal of Cell Biology. 140 (5): 1113–24. doi:10.1083 / jcb.140.5.1113. PMC  2132705. PMID  9490724.
  17. ^ Sugiyama Y, Suzuki A, Kishikawa M, Akutsu R, Hirose T, Waye MM, Tsui SK, Yoshida S, Ohno S (leden 2000). „Sval vyvine během myogenní diferenciace specifickou formu malého proteinového komplexu tepelného šoku složeného z MKBP / HSPB2 a HSPB3“. The Journal of Biological Chemistry. 275 (2): 1095–104. doi:10.1074 / jbc.275.2.1095. PMID  10625651.
  18. ^ Shimizu M, Wang W, Walch ET, Dunne PW, Epstein HF (červen 2000). „Rac-1 a Raf-1 kinázy, složky odlišných signálních drah, aktivují proteinovou kinázu myotonické dystrofie“. FEBS Dopisy. 475 (3): 273–7. doi:10.1016 / S0014-5793 (00) 01692-6. PMID  10869570. S2CID  46238883.
  19. ^ Edlund T, Jessell TM (leden 1999). "Postup od vnější k vnitřní signalizaci ve specifikaci osudu buňky: pohled z nervového systému". Buňka. 96 (2): 211–24. doi:10.1016 / s0092-8674 (00) 80561-9. PMID  9988216. S2CID  15113604.

Další čtení

externí odkazy