Rotigaptid - Rotigaptide - Wikipedia

Rotigaptid
Rotigaptide.svg
Jména
Název IUPAC
N-Acetyl-D-tyrosyl-D-prolyl- (4S) -4-hydroxy-D-prolylglycyl-D-alanylglycinamid
Identifikátory
3D model (JSmol )
ChEMBL
ChemSpider
UNII
Vlastnosti
C28H39N7Ó9
Molární hmotnost617.660 g · mol−1
Pokud není uvedeno jinak, jsou uvedeny údaje o materiálech v nich standardní stav (při 25 ° C [77 ° F], 100 kPa).
☒N ověřit (co je šekY☒N ?)
Reference Infoboxu

Rotigaptid (ZP-123) je léčivý přípravek, který je v klinické zkoušce k léčbě srdeční arytmie - konkrétně fibrilace síní. Je to peptid analog, u kterého bylo prokázáno, že se zvyšuje mezera křižovatka mezibuněčná vodivost v buňky srdečního svalu.[1] Gap křižovatky jsou proteinové kanály, které jsou odpovědné za vedení elektrických impulsů mezi buňkami v srdci k udržení normálního rytmu. Modulace mezery spojem je slibný a nový mechanismus účinku pro léčbu kardiovaskulárních poruch.[1] Jeho peptidová sekvence je Ac-D-Tyr-D-Pro-D-Hyp-Gly-D-Ala-Gly-NH2.

Indikace

Rotigaptid je studován pro své antiarytmické účinky, konkrétně pro léčbu fibrilace síní.[2] Fibrilace síní je nepravidelný a často rychlý srdeční rytmus. Nepravidelný rytmus je výsledkem abnormálních elektrických impulsů v srdci. Nepravidelnost může být nepřetržitá nebo přerušovaná. Při fibrilaci síní prochází síně více impulsů najednou. Namísto koordinované kontrakce jsou síňové kontrakce nepravidelné, dezorganizované a velmi rychlé.[2] Tyto nepravidelné impulsy dosahují AV uzel v rychlém sledu, ale ne všechny se dostanou za AV uzel. Proto komory tepají pomaleji v nepravidelném rytmu. Výsledný rychlý nepravidelný srdeční rytmus způsobuje nepravidelný puls a někdy i pocit chvění v hrudi.

Mechanismus účinku

A mezera křižovatka v buněčné membráně

Přesný mechanismus účinku rotigaptidu není zcela objasněn. Předpokládá se však, že rotigaptid působí na kardiomyocyt mezery prochází fosforylace Události. Každé mezerové spojení se skládá z řady spojení v těsné vzájemné blízkosti. Každý konektor se skládá ze 6 funkčních jednotek (konexiny ), které se sdružují dohromady a tvoří kanál mezi sousedními buňkami.[3] Rotigaptid působí na konexiny, přednostně na konexin 43 (Cx43).[4] Ukázalo se, že léčba rotigaptidem aktivuje různé protein kináza C. (PKC) izoformy způsobující fosforylaci Cx43, která napomáhá správné funkci konexonu.[5] To umožňuje hladšímu vedení procházet myocyty, aby se šířila synchronní kontrakce.[6] Ukázalo se, že to snižuje výskyt fibrilace síní.[2]

Omezení

Potenciálním omezením tohoto léku je to, že zvířata používaná pro studie jsou nejčastěji anestetizována isofluran, který se ukázal jako odpojovač s částečnou mezerou a tak by popřel účinky rotigaptidu.[7] Tento účinek však může být jen malý, protože jedna studie prokázala, že nízká dávka isofluranu byla udržována kontinuálně po celou dobu průběhu studie, což naznačuje, že dávka nebyla dostatečně vysoká k oddělení rotigaptidu. Proto je nepravděpodobné, že by isofluran hrál roli v předložených výsledcích.[2]

Reference

  1. ^ A b Shiroshita-Takeshita A, Sakabe M, Haugan K, Hennan J, Nattel S (2007). Model - závislé účinky vedení mezery na křižovatce - zvýšení antiarytmického peptidu rotigaptidu (ZP123) na experimentální fibrilaci síní u psů. Oběh. 115: 310- 318.
  2. ^ A b C d Guerra J, Everett T, Lee K, Wilson E, Olgin J (2006). Účinky rotigaptidu modifikujícího mezeru spojení (ZP123) na síňové vedení a zranitelnost při fibrilaci síní. Oběh. 114: 110-118.
  3. ^ Verheule S, van Kempen MJ, te Welscher PH, Kwak BR, Jongsma HJ (1997). Charakterizace mezerových kanálů u dospělých králičích síňových a komorových myokardů. Výzkum oběhu. 80(5): 673-681.
  4. ^ Hennan K, Swillo R, Morgan G, Keith J, Schaub R, Smith R, Feldman H, Haugan K, Kantrowitz J, Wang P, Abu-Qare A, Butera J, Larsen B, Crandall D (2006). Rotigaptid (ZP123) zabraňuje spontánním ventrikulárním arytmiím a zmenšuje velikost infarktu během poranění myokardu / reperfuze u psů s otevřenou hrudí. JPET. 317: 236– 243.
  5. ^ Axelsen L, Stahlhut M, Mohammed S, Due Larsen B, Nielsen M, Holstein-Rathlou NH, Søren Andersen, Jensen O, Hennan J, Kjølbye A (2006). Identifikace ischemií regulovaných fosforylačních míst v konexinu 43: Možný cíl pro antiarytmický peptidový analog rotigaptid (ZP123). Journal of Molecular and Cellular Cardiology. 40: 790-798.
  6. ^ Clarke T, Thomas D, Petersen J, Evans W, Martin P (2006). Antiarytmický peptid rotigaptid (ZP123) zvyšuje mezibuněčnou komunikaci mezerovým spojem v srdečních myocytech a buňkách HeLa exprimujících konexin 43. British Journal of Pharmacology. 147: 486–495.
  7. ^ Mantz J, Cordier J, Giaume C (1993). Účinky celkových anestetik na mezibuněčnou komunikaci zprostředkovanou mezerami mezi astrocyty v primární kultuře. Anesteziologie. 78: 892–901.