Nukleotidový cukr - Nucleotide sugar

Nukleotidové cukry jsou aktivované formy monosacharidy. Nukleotid cukry působí jako donory glykosylu v glykosylace reakce. Tyto reakce jsou katalyzovány skupinou enzymů zvaných glykosyltransferázy.

Dějiny

Anabolismus oligosacharidů - a tedy role nukleotidových cukrů - byl jasný až v padesátých letech, kdy Leloir a jeho spolupracovníci zjistili, že klíčové enzymy v tomto procesu jsou glykosyltransferázy. Tyto enzymy přenášejí glykosylovou skupinu z cukerného nukleotidu na akceptor.[1]

Biologický význam a energetika

Aby fungovaly jako dárci glykosylu, měly by tyto monosacharidy existovat ve vysoce energetické formě. K tomu dochází v důsledku reakce mezi nukleosid trifosfátem (NTP) a glykosylmonofosfátem (fosfát anomerní uhlík ). Nedávný objev reverzibility mnoha glykosyltransferáza -katalyzované reakce zpochybňují označení nukleových cukrů jako „aktivovaných“ dárců.[2][3][4][5][6]

Aktivace monosacharidů

Typy

U lidí existuje deset cukerných nukleotidů, které fungují jako dárci glykosylu a lze je klasifikovat v závislosti na typu nukleosidu, který je tvoří:[7]

  • Uridin difosfát: UDP-α-D-Glc, UDP-α-D-Gal, UDP-α-D-GalNAc, UDP-α-D-GlcNAc, UDP-α-D-GlcA, UDP-a-D-Xyl
  • Guanindifosfát: GDP-α-D-Man, GDP-β-L-Fuc.
  • Cytosinmonofosfát: CMP-β-D-Neu5Ac, je to jediný nukleotidový cukr ve formě nukleotidmonofosfátu.
  • Cytosin difosfát: CDP-D-Ribitol[8]; ribitol je cukerný alkohol odvozený od ribózy, a proto netvoří kruhovou strukturu jako ostatní cukry. Kromě toho se z tohoto dárce přenáší spíše ribitol-fosfát než samotný cukr, což je pro člověka dosud jedinečné.

V jiných formách života se používá mnoho dalších cukrů a využívají se pro ně různí dárci. Všech pět běžných nukleosidů se používá jako základ pro dárce nukleotidového cukru někde v přírodě. Jako příklady CDP-glukóza a TDP-glukóza vedou k různým dalším formám nukleotidů dárců CDP a TDP.[9][10]

Struktury

Níže jsou uvedeny struktury některých nukleotidových cukrů (jeden příklad z každého typu).

UDP-GalCMP-NeuNAcGDP-Man
UDP-GalCMP-Neu5AcGDP-Man

Vztah k nemoci

Normální metabolismus nukleotidových cukrů je velmi důležitý. Jakákoli porucha jakéhokoli přispívajícího enzymu povede k určité nemoci [11] například:

  1. Myopatie s inkluzním tělem: je vrozené onemocnění způsobené změnou funkce UDP-GlcNAc epimerázy.
  2. Makulární rohovková dystrofie: je vrozené onemocnění způsobené nesprávnou funkcí GlcNAc-6-sulfotransferázy.
  3. Vrozená porucha v α-1,3 manosyltransferase bude mít za následek řadu klinických příznaků, např. hypotonie, psychomotorická retardace, jaterní fibróza a různé problémy s krmením.

Vztah k objevování drog

Vývoj chemoenzymatických strategií pro generování velkých knihoven nepůvodních cukerných nukleotidů umožnil proces označovaný jako glykorandomizace kde tyto knihovny nukleotidů cukru slouží jako dárci pro tolerantní glykosyltransferázy umožnit diferenciální glykosylaci širokého rozsahu léčiva a komplexní přírodní produkt - vodiče na bázi.[12][13]

Viz také

Reference

  1. ^ Derek Horton (2008). „Vývoj chemie a biologie sacharidů“. Chemie sacharidů, biologie a lékařské aplikace: 1–28. doi:10.1016 / B978-0-08-054816-6.00001-X. ISBN  978-0-08-054816-6.
  2. ^ Zhang, C; Griffith, BR; Fu, Q; Albermann, C; Fu, X; Lee, IK; Li, L; Thorson, JS (1. září 2006). „Využití reverzibility reakcí katalyzovaných glykosyltransferázou přírodního produktu“. Věda. 313 (5791): 1291–4. doi:10.1126 / science.1130028. PMID  16946071. S2CID  38072017.
  3. ^ Zhang, C; Albermann, C; Fu, X; Thorson, JS (27. prosince 2006). „In vitro charakterizace iterativní avermektin glykosyltransferázy AveBI odhaluje reverzibilitu reakce a flexibilitu cukerných nukleotidů“. Journal of the American Chemical Society. 128 (51): 16420–1. doi:10.1021 / ja065950k. PMID  17177349.
  4. ^ Zhang, C; Fu, Q; Albermann, C; Li, L; Thorson, JS (5. března 2007). "In vitro charakterizace erythronolidové mykarosyltransferázy EryBV a její využití v diverzifikaci makrolidů". ChemBioChem: A European Journal of Chemical Biology. 8 (4): 385–90. doi:10.1002 / cbic.2006 00509. PMID  17262863. S2CID  45058028.
  5. ^ Zhang, C; Moretti, R; Jiang, J; Thorson, JS (13. října 2008). „In vitro charakterizace polyenglykosyltransferáz AmphDI a NysDI“. ChemBioChem: A European Journal of Chemical Biology. 9 (15): 2506–14. doi:10.1002 / cbic.200800349. PMC  2947747. PMID  18798210.
  6. ^ Gantt, RW; Peltier-Pain, P; Cournoyer, WJ; Thorson, JS (21. srpna 2011). „Použití jednoduchých dárců k nastolení rovnováhy reakcí katalyzovaných glykosyltransferázou“. Přírodní chemická biologie. 7 (10): 685–91. doi:10.1038 / nchembio.638. PMC  3177962. PMID  21857660.
  7. ^ Cold Spring Harbor Laboratory Press Essentials of Glycobiology, druhé vydání
  8. ^ Gerin I, et al. (2016). „ISPD produkuje CDP-ribitol používaný FKTN a FKRP k přenosu ribitolfosfátu na α-dystroglykan“. Příroda komunikace. 7: 11534. doi:10.1038 / ncomms11534. PMC  4873967. PMID  27194101.
  9. ^ Samuel G, Reeves P (2003). „Biosyntéza O-antigenů: geny a dráhy zapojené do syntézy prekurzorů nukleotidových cukrů a sestavování O-antigenu“. Sacharidy. Res. 338 (23): 2503–19. doi:10.1016 / j.carres.2003.07.009. PMID  14670712.
  10. ^ Xue M. He; Hung-wen Liu (2002). "Tvorba neobvyklých cukrů: mechanistické studie a biosyntetické aplikace". Annu Rev Biochem. 71: 701–754. doi:10.1146 / annurev.biochem.71.110601.135339. PMID  12045109.
  11. ^ Encyclopedia of Biological Chemistry, svazek 2. 2004, Elsevier Inc. Hudson H. Freeze 302-307.
  12. ^ Langenhan, JM; Griffith, BR; Thorson, JS (listopad 2005). „Neoglycorandomizace a chemoenzymatická glykorandomizace: dva doplňkové nástroje pro diverzifikaci přírodních produktů“. Journal of Natural Products. 68 (11): 1696–711. doi:10.1021 / np0502084. PMID  16309329.
  13. ^ Gantt, RW; Peltier-Pain, P; Thorson, JS (říjen 2011). "Enzymatické metody pro glyko (diverzifikace / randomizace) léčiv a malých molekul". Zprávy o přírodních produktech. 28 (11): 1811–53. doi:10.1039 / c1np00045d. PMID  21901218.

externí odkazy