Leflunomid - Leflunomide - Wikipedia

Leflunomid
Leflunomide.svg
Leflunomide model s kuličkou a hůlkou.png
Klinické údaje
Obchodní názvyArava, Lefumide, Arabloc a další
AHFS /Drugs.comMonografie
MedlinePlusa600032
Licenční údaje
Těhotenství
kategorie
  • AU: X (vysoké riziko)
  • NÁS: X (kontraindikováno)
Trasy z
správa		Pusou (tablety)
ATC kód
Právní status
Právní status
Farmakokinetické data
Biologická dostupnost80%[1]
Vazba na bílkoviny>99%[1]
MetabolismusGI sliznice a játra[1]
Odstranění poločas rozpadu14–18 dní[1]
VylučováníVýkaly (48%), moč (43%)[1]
Identifikátory
Číslo CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
Řídicí panel CompTox (EPA)
Informační karta ECHA100.123.883 Upravte to na Wikidata
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC12H9F3N2Ó2
Molární hmotnost270.211 g · mol−1
3D model (JSmol )
  (ověřit)

Leflunomid, prodávané pod značkou Arava mimo jiné je imunosupresivní antirevmatikum modifikující onemocnění (DMARD ),[2] používá se v aktivním středně těžkém až těžkém stavu revmatoidní artritida a psoriatická artritida. Je to inhibitor syntézy pyrimidinu který funguje inhibicí dihydroorotát dehydrogenáza.[3]

Láhev leflunomidu (Arava) a tablety

Lékařské použití

Revmatoidní artritida a psoriatická artritida jsou jedinými indikacemi, které obdržely souhlas regulačních orgánů.[1][4] Arava byla vyvinuta Sanofi Aventis a schváleno americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv v roce 1998. Byly provedeny klinické studie týkající se následujících onemocnění:[5] Objevily se zprávy o možném opětovném použití leflunomidu pro léčbu solidních nádorů supresorem tumoru, PTEN, ztrátou[6] [7]. U PTEN negativních nádorů způsobuje leflunomid syntetickou letalitu potenciálně kvůli zvýšené poptávce po pyrimidinech v těchto rychle rostoucích buňkách [8].

Vedlejší efekty

Mezi vedlejší účinky omezující dávku patří poškození jater, onemocnění plic a imunosuprese.[22] Nejběžnější nežádoucí účinky (vyskytující se u> 1% léčených pacientů) jsou přibližně v sestupném pořadí podle frekvence:[1][4][23][24][25][26][27] průjem, infekce dýchacích cest, vypadávání vlasů, vysoký krevní tlak vyrážka, nevolnost, bronchitida, bolest hlavy, bolest břicha, neobvyklé jaterní funkční testy, bolesti zad, špatné trávení, infekce močových cest, závratě, infekce, poruchy kloubů, svědění, úbytek hmotnosti, ztráta chuti k jídlu, kašel, gastroenteritida, zánět hltanu, stomatitida, tenosynovitida zvracení, slabost, alergická reakce, bolest na hrudi, suchá kůže, ekzém, parestézie, zápal plic, rýma, synovitida, cholelitiáza a dušnost. Zatímco mezi méně časté nežádoucí účinky (vyskytující se u 0,1–1% pacientů léčených tímto lékem) patří:[4] zácpa, orální drozd, stomatitida porucha chuti, trombocytopenie a kopřivka. Zřídka (u 0,1% léčených) může způsobit:[4] anafylaxe, angioedém, anémie, agranulocytóza, eosinofilie, leukopenie, pancytopenie, vaskulitida, toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom, kožní lupus erythematodes těžká infekce, intersticiální plicní onemocnění, cirhóza a selhání jater.

Ačkoli jinde není hlášeno, 80 případů intersticiální pneumonitida týkající se leflunomidu byly v Japonsku hlášeny v letech 2003 až 2006. Jeden takový případ vedoucí k úmrtí byl popsán v článku z Japonska z roku 2006 a autoři naznačují „mezirasový rozdíl“ pro intersticiální pneumonitidu.[28]

Kontraindikace

Kontraindikace zahrnují:[1]

  • Těhotenství, ženy ve fertilním věku (pokud není použita antikoncepce)
  • Nemoc jater, žloutenka typu B /C séropozitivní
  • Aktivní závažné infekce
  • Přecitlivělost

Interakce

Je třeba se vyhnout další imunomodulační léčbě kvůli možnému aditivnímu imunosupresivnímu účinku nebo v případě imunostimulantů, jako je echinacea nebo astragalus, snížené terapeutické účinky.[1] Podobně živé vakcíny (jako haemophilus influenzae typ b vakcína a žlutá zimnice vakcínám) je třeba se vyhnout kvůli možnosti závažné infekce v důsledku imunosupresivní povahy léčby.[1]

Současné užívání methotrexát zejména může vést k vážnému nebo dokonce smrtelnému poškození jater nebo hepatotoxicitě. Sedmdesát pět procent všech případů závažného poškození jater hlášených do začátku roku 2001 bylo pozorováno při kombinované farmakoterapii leflunomid plus methotrexát.[29] Některé studie však ukázaly, že kombinace methotrexátu a leflunomidu u pacientů s revmatoidní artritidou poskytla lepší výsledky než kterýkoli z těchto léků samostatně.[29]

Mechanismus účinku

Leflunomid je imunomodulační lék, který dosahuje svých účinků inhibicí mitochondriálního enzymu dihydroorotát dehydrogenáza (DHODH), který hraje klíčovou roli v de novo syntéza uridinmonofosfát (rUMP), který je nezbytný pro syntézu DNA a RNA. Proto leflunomid inhibuje reprodukci rychle se dělících buněk, zejména lymfocyty.[22]

Inhibice lidského DHODH působením teriflunomid, aktivní metabolit leflunomidu, se vyskytuje v hladinách (přibližně 600 nM), kterých je dosaženo během léčby revmatoidní artritida (RA).[30] Teriflunomid také několik inhibuje tyrosinkinázy.[22] Teriflunomid brání expanzi aktivovaných a autoimunitních lymfocytů tím, že interferuje s progresí jejich buněčného cyklu, zatímco nelymfoidní buňky jsou schopny použít jinou cestu k výrobě svých ribonukleotidů pomocí záchranné pyrimidinové dráhy, což je činí méně závislými na de novo syntéza.[30] Teriflunomid má také antivirové účinky proti mnoha virům včetně CMV, HSV1 a BK virus, kterého dosahuje inhibicí replikace viru interferencí s nukleokapsid tegumentace a tedy virion shromáždění.[22]

Farmakokinetika

Má orální biologickou dostupnost 80%, vazbu na bílkoviny> 99%, místa metabolismu GI sliznice a jater, distribuční objem (PROTId) 0,13 l / kg, eliminační poločas 14–18 dnů a způsoby vylučování stolicí (48%) a močí (43%).[1][22][23]

Metabolismus leflunomidu

Teriflunomid je hlavní aktivní in vivo metabolit leflunomidu. Po podání leflunomidu se 70% podaného léčiva přemění na teriflunomid. Jediným rozdílem mezi molekulami je otevření isoxazol prsten. Po perorálním podání leflunomidu in vivose otevře izoxazolový kruh leflunomidu a vytvoří se teriflunomid.[31]

Teriflunomid je aktivní metabolit leflunomidu odpovědného za jeho terapeutické účinky. Je výsledkem reakce otevření isoxazolového kruhu in vivo. Teriflunomid pak může interkonvertovat mezi E a Z enolický formy (a odpovídající ketoamid) s Z-enol je nejstabilnější a tedy nejpřevládající formou.[32][33]

„Bez ohledu na podávanou látku (leflunomid nebo teriflunomid) je to stejná molekula (teriflunomid) - ta, která působí farmakologicky, imunologicky nebo metabolicky za účelem obnovení, úpravy nebo úpravy fyziologických funkcí a nepředstavuje při klinickém použití , nová chemická entita pro pacienty. “[31] Z tohoto důvodu Evropská agentura pro léčivé přípravky (EMA) zpočátku nepovažoval teriflunomid za novou účinnou látku.[34]

Reference

  1. ^ A b C d E F G h i j k „Dávkování arava (leflunomid), indikace, interakce, nežádoucí účinky a další“. Referenční příručka Medscape. WebMD. Citováno 11. března 2014.
  2. ^ Dougados M, Emery P, Lemmel EM, Zerbini CA, Brin S, van Riel P (leden 2005). „Když DMARD selže, měli by pacienti přejít na sulfasalazin nebo přidat sulfasalazin k pokračování leflunomidu?“. Annals of the Revmatic Diseases. 64 (1): 44–51. doi:10.1136 / ard.2003.016709. PMC  1755199. PMID  15271770.
  3. ^ Pinto P, Dougados M (2006). „Leflunomid v klinické praxi“ (PDF). Acta Reumatológica Portuguesa. 31 (3): 215–24. PMID  17094333. Archivovány od originál (PDF) dne 26.02.2009. Citováno 2008-11-01.
  4. ^ A b C d Rossi, S, ed. (2013). Příručka australských léčivých přípravků (Vyd. 2013). Adelaide: The Australian Medicines Handbook Unit Trust. ISBN  978-0-9805790-9-3.
  5. ^ http://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=Leflunomide
  6. ^ https://www.nature.com/articles/s41391-020-0251-1
  7. ^ https://cancerdiscovery.aacrjournals.org/content/7/4/380
  8. ^ https://cancerdiscovery.aacrjournals.org/content/7/4/380
  9. ^ Blanckaert, K; De Vriese, AS (23. září 2006). „Současná doporučení pro diagnostiku a léčbu nefropatie viru polyomu BK u příjemců transplantovaných ledvin“ (PDF). Transplantace nefrologické dialýzy. 21 (12): 3364–3367. doi:10.1093 / ndt / gfl404. PMID  16998219.
  10. ^ Dai, L; Wei, XN; Zheng, DH; Mo, YQ; Pessler, F; Zhang, BY (červen 2011). „Efektivní léčba Kimurovy choroby leflunomidem v kombinaci s glukokortikoidy“. Klinická revmatologie. 30 (6): 859–65. doi:10.1007 / s10067-011-1689-2. PMID  21286771. S2CID  1914281.
  11. ^ Wu, GC; Xu, XD; Huang, Q; Wu, H (únor 2013). „Leflunomid: přítel nebo nepřítel pro systémový lupus erythematodes?“. Revmatologie International. 33 (2): 273–6. doi:10.1007 / s00296-012-2508-z. PMID  22961090. S2CID  7202069.
  12. ^ A b Sanders, S; Harisdangkul, V (2002). „Leflunomid k léčbě revmatoidní artritidy a autoimunity“. American Journal of the Medical Sciences. 323 (4): 190–3. doi:10.1097/00000441-200204000-00004. PMID  12003373. S2CID  28479334.
  13. ^ Unizony, S; Stone, JH; Stone, JR (leden 2013). „Nové strategie léčby vaskulitidy velkých cév“. Aktuální názor na revmatologii. 25 (1): 3–9. doi:10.1097 / BOR.0b013e32835b133a. PMID  23114585. S2CID  21101525.
  14. ^ Haibel, H; Rudwaleit, M; Braun, J; Sieper, J (leden 2005). „Šestiměsíční otevřená studie leflunomidu s aktivní ankylozující spondylitidou“ (PDF). Annals of the Revmatic Diseases. 64 (1): 124–6. doi:10.1136 / ard.2003.019174. PMC  1755172. PMID  15608310.
  15. ^ Prajapati, DN; Knox, JF; Emmons, J; Saeian, K; Csuka, ME; Binion, DG (srpen 2003). "Léčba leflunomidem u pacientů s Crohnovou chorobou nesnášející standardní imunomodulátorovou terapii". Journal of Clinical Gastroenterology. 37 (2): 125–8. doi:10.1097/00004836-200308000-00006. PMID  12869881. S2CID  21212960.
  16. ^ Holtmann, MH; Gerts, AL; Weinman, A; Galle, PR; Neurath, MF (duben 2008). „Léčba Crohnovy choroby leflunomidem jako imunosuprese druhé linie: otevřená studie fáze 1 týkající se účinnosti, snášenlivosti a bezpečnosti“. Trávicí choroby a vědy. 53 (4): 1025–32. doi:10.1007 / s10620-007-9953-7. PMID  17934840. S2CID  29918308.
  17. ^ Panselinas, E; Judson, MA (říjen 2012). „Akutní plicní exacerbace sarkoidózy“ (PDF). Hruď. 142 (4): 827–36. doi:10,1378 / hrudník. 12-1060. PMID  23032450.
  18. ^ Roy, M (srpen 2007). "Počáteční klinické zkušenosti s leflunomidem u uveitidy". Canadian Journal of Ophthalmology. 42 (4): 634. doi:10,3129 / can.j.ophthalmol.i07-085. PMID  17641721.
  19. ^ Pirildar, T (květen 2003). „Léčba Stillovy choroby u dospělých pacientů kombinací leflunomidu a chlorochinu u dvou pacientů“. Klinická revmatologie. 22 (2): 157. doi:10.1007 / s10067-002-0667-0. PMID  12740686. S2CID  41656726.
  20. ^ „Mitoxantron a prednison s nebo bez leflunomidu při léčbě pacientů s rakovinou prostaty IV. Stupně“. ClinicalTrials.gov. Národní institut zdraví. Září 2012. Citováno 11. března 2014.
  21. ^ „Leflunomid spojený s topickými kortikosteroidy pro bulózní pemfigoid (ARABUL)“. ClinicalTrials.gov. Národní institut zdraví. Prosinec 2008. Citováno 11. března 2014.
  22. ^ A b C d E F Teschner, S; Burst, V (září 2010). „Leflunomid: lék s potenciálem nad rámec revmatologie“. Imunoterapie. 2 (5): 637–50. doi:10,2217 / obr. 10,52. PMID  20874647.
  23. ^ A b "INFORMACE O PRODUKTU ARAVA" (PDF). Služby eBusiness TGA. sanofi-aventis australia pty ltd. 7. srpna 2012. Citováno 11. března 2014.
  24. ^ "Arava: EPAR - informace o produktu" (PDF). Evropská agentura pro léčivé přípravky. Sanofi-Aventis Deutschland GmbH. 21. listopadu 2013. Citováno 11. března 2014.
  25. ^ "Datový list Arava" (PDF). Medsafe. sanofi-aventis nový zéland omezený. 29. června 2012. Citováno 11. března 2014.
  26. ^ „Tableta ARAVA (leflunomid) potažená filmem [sanofi-aventis U.S. LLC]“. DailyMed. sanofi-aventis USA LLC. Listopad 2012. Citováno 11. března 2014.
  27. ^ "Arava 100mg tablety - souhrn údajů o přípravku". elektronické souhrn léků. SANOFI. 21. února 2014. Citováno 11. března 2014.
  28. ^ Hirabayashi, Yu; et al. (2006). „Pneumonitida vyvolaná leflunomidem u pacienta s revmatoidní artritidou“. Interní lékařství. 45 (10): 689–691. doi:10,2169 / interní lékařství.45,1455. ISSN  1349-7235. PMID  16778342.
  29. ^ A b Lee, S .; Park, Y .; Park, J .; Kang, Y .; Název.; Kim, S .; Lee, J .; Yoo, W .; Lee, S. (2009). „Kombinovaná léčba leflunomidem a methotrexátem u pacientů s aktivní revmatoidní artritidou“. Skandinávský žurnál revmatologie. 38 (1): 11–14. doi:10.1080/03009740802360632. PMID  19191187. S2CID  205543918.
  30. ^ A b Fox, RI; Herrmann, ML; Frangou, CG; Wahl, GM; Morris, RE; Strand, V; Kirschbaum, BJ (prosinec 1999). "Mechanismus účinku leflunomidu při revmatoidní artritidě". Klinická imunologie. 93 (3): 198–208. doi:10,1006 / klima 1999,4777. PMID  10600330.
  31. ^ A b Melchiorri, Daniela; Barbara, van Zwieten-Boot; Romaldas, Maciulaitis; Nela, Vilceanu; Karsten, Bruins Slot; Ian, Hudson; Robert, Hemmings; Harald, Enzmann; Pierre, Demolis. „Zpráva o posouzení. AUBAGIO (mezinárodní nechráněný název: teriflunomid). Postup č. EMEA / H / C / 002514/0000“ (PDF). Evropská agentura pro léčivé přípravky. Evropská agentura pro léčivé přípravky. p. 119. Citováno 5. června 2015.
  32. ^ Rozman, B (2002). "Klinická farmakokinetika leflunomidu". Klinická farmakokinetika. 41 (6): 421–30. doi:10.2165/00003088-200241060-00003. PMID  12074690. S2CID  33745823.
  33. ^ "Recenze klinické farmakologie / biofarmaceutiky. Produkt: ARAVA (tablety leflunomidu). Číslo žádosti: NDA 20905" (PDF). US Food and Drug Administration. Centrum pro hodnocení a výzkum drog. Citováno 15. dubna 2016.
  34. ^ „Shrnutí stanoviska (počáteční povolení): Aubagio (teriflunomid)“ (PDF). Evropská agentura pro léčivé přípravky. Citováno 15. dubna 2016.

Další čtení

externí odkazy

  • "Leflunomid". Informační portál o drogách. Americká národní lékařská knihovna.