Záchrana nukleotidů - Nucleotide salvage

A záchranná cesta je cesta ve kterém je biologický produkt produkován z meziproduktů degradační cestou vlastní nebo podobné látky. Termín často odkazuje na záchrana nukleotidů zejména ve kterých nukleotidy (purin a pyrimidin ) jsou syntetizovány z meziproduktů v jejich degradační cestě.

K zotavení se používají nukleotidové záchranné cesty základny a nukleosidy které se tvoří během degradace z RNA a DNA. To je důležité v některých orgánech, protože některé tkáně nemohou podstoupit de novo syntéza. Zachráněné produkty pak mohou být převedeny zpět na nukleotidy. Záchranné cesty jsou cíle pro vývoj drog, jedna rodina se nazývá antifoláty.[1]

Řada dalších biologicky důležitých látek, jako je methionin a nikotinát, mají své vlastní záchranné cesty k recyklaci částí molekuly.

Substráty

Cesta pro záchranu nukleotidů vyžaduje odlišné substráty:

Pyrimidiny

Uridin fosforyláza nebo pyrimidin-nukleosid fosforyláza přidává 1-fosfát ribózy k volné bázi uracil, formování uridin. Uridinkináza (aka uridin – cytidinkináza ) pak může fosforylát tento nukleosid do uridinmonofosfát (UMP). UMP / CMP kináza (ES 2.7.4.14 ) může fosforylovat UMP na uridin difosfát, který nukleosid difosfát kináza může fosforylovat do uridin trifosfát.

Thymidin fosforyláza nebo pyrimidin-nukleosid fosforyláza přidává 2-deoxy-alfa-D-ribóza 1-fosfát k tymin, formování thymidin. Thymidinkináza může potom tuto sloučeninu fosforylovat na thymidin monofosfát (TMP). Thymidylát kináza může fosforylovat TMP na thymidindifosfát, na které může nukleosiddifosfátkináza fosforylovat thymidin trifosfát.

Nukleosidy cytidin a deoxycytidin lze zachránit podél uracilové cesty pomocí cytidindeamináza, který je převádí na uridin a deoxyuridin, resp. Alternativně je může uridin-cytidinkináza fosforylovat na cytidin monofosfát (CMP) nebo deoxycytidinmonofosfát (dCMP). UMP / CMP kináza může fosforylovat (d) CMP na cytidindifosfát nebo deoxycytidíndifosfát, na které může nukleosiddifosfátkináza fosforylovat cytidin trifosfát nebo deoxycytidin trifosfát.

Záchrana pyrimidinových ribonukleotidů.

Puriny

Fosforibosyltransferázy přidávají aktivovaný ribóza-5-fosfát (Fosforibosylpyrofosfát, PRPP) na báze za vzniku nukleosidmonofosfátů. Existují dva typy fosforibosyltransferáz: adeninfosforibosyltransferáza (APRT) a hypoxanthin-guanin fosforibosyltransferáza (HGPRT). HGPRT je důležitý enzym v metabolismu purinové dráhy a[2] jeho nedostatek je zahrnut v Lesch-Nyhanův syndrom.

Parazit Plasmodium falciparum spoléhá se výlučně na purinovou záchrannou cestu pro své požadavky na purinové nukleotidy.[3][4][5][6] Enzymy tvořící cestu záchrany purinů u parazita jsou tedy potenciálními cíli pro objevení léčiva. 5´nukleotidázy katalyzují hydrolýzu purinových mononukleotidů na jejich příslušné nukleosidy a fosfáty.[4][5][6] Nukleosidy jsou přijímány v buňce transportéry a jsou trychtýřeny záchrannou cestou. Pokud je nukleosidem adenosin, působí na něj adenosindeaminázy a převádí jej na inosin. Na tento metabolit zase působí purinová nukleosid fosforyláza a přeměňuje se na hypoxanthin. Na hypoxanthin působí parazit HGXPRT (hypoxanthin guanin xanthin fosforibosyl transferáza), aby přeměnil příslušnou nukleobázu na svůj nukleotidmonofosfát (tj. IMP, GMP nebo XMP). Pokud se jedná o IMP, na toto následně působí adenylosukcinát syntáza a adenylosukcinát lyáza,[3] ve dvoustupňovém procesu převést na sAMP a AMP. Naopak, na IMP může také působit IMP dehydrogenáza a GMP syntetáza, aby se přeměnil na GMP.

NucleobaseEnzymNukleotid
hypoxanthinhypoxanthin / guanin fosforibosyl transferáza (HGPRT)IMP
guaninhypoxanthin / guanin fosforibosyl transferáza (HGPRT)GMP
adeninadenin fosforibosyltransferáza (APRT)AMP

Biosyntéza folátu

Kyselina tetrahydrofolová a jeho deriváty jsou produkovány záchrannými cestami z GTP.[1]

Jiné záchranné cesty

Záchrana L-methioninu je cesta, která se regeneruje methionin ze svých navazujících produktů. Verze cesty používá methylthioadenosin (MTA), tvořící takzvaný MTA cyklus se svou syntetizující reakcí. Tato akce recyklace síry se vyskytuje u lidí a zdá se, že je univerzální mezi aerobním životem.[7][8]

Záchrana nikotinátu je proces regenerace nikotinamid adenin dinukleotid z kyselina nikotinová. Tato cesta je důležitá pro řízení úrovně oxidační stres v buňkách. Lidský gen NAPRT kóduje hlavní enzym v cestě.[9] Rakovinové buňky, které mají zvýšené požadavky na NAD, mají tendenci upregulovat cestu.[10]

Záchranné cesty existují také pro ceramid, kobalamin, buněčná stěna součásti a tetrahydrobiopterin v různých organismech.

Reference

  1. ^ A b Kompis IM, Islam K, Then RL (únor 2005). "Syntéza DNA a RNA: antifoláty". Chemické recenze. 105 (2): 593–620. doi:10.1021 / cr0301144. PMID  15700958.
  2. ^ Ansari MY, Equbal A, Dikhit MR, Mansuri R, Rana S, Ali V, Sahoo GC, Das P (únor 2016). „Stanovení korelace mezi analýzou in-silico a in vitro testem proti Leishmania HGPRT inhibitorům“. International Journal of Biological Makromolecules. 83: 78–96. doi:10.1016 / j.ijbiomac.2015.11.051. PMID  26616453.
  3. ^ A b Bulusu V, Srinivasan B, MP Bopanna, Balaram H (duben 2009). "Elucidace substrátové specificity, kinetického a katalytického mechanismu adenylosukcinát lyázy z Plasmodium falciparum". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - bílkoviny a proteomika. 1794 (4): 642–54. doi:10.1016 / j.bbapap.2008.11.021. PMID  19111634.
  4. ^ A b Srinivasan B, Balaram H (2007). "Nukleotidázy ISN1 a HAD nadrodiny proteinů se skládají: v křemíkové sekvenci a strukturní analýze". In Silico Biology. 7 (2): 187–93. PMID  17688444.
  5. ^ A b Srinivasan B, Forouhar F, Shukla A, Sampangi C, Kulkarni S, Abashidze M, Seetharaman J, Lew S, Mao L, Acton TB, Xiao R, Everett JK, Montelione GT, Tong L, Balaram H (březen 2014). "Alosterická regulace a aktivace substrátu v cytosolické nukleotidáze II z Legionella pneumophila". Časopis FEBS. 281 (6): 1613–1628. doi:10.1111 / febs.12727. PMC  3982195. PMID  24456211.
  6. ^ A b Srinivasan B, Kempaiah Nagappa L, Shukla A, Balaram H (duben 2015). "Predikce substrátové specificity a předběžná kinetická charakterizace hypotetického proteinu PVX_123945 z Plasmodium vivax". Experimentální parazitologie. 151-152: 56–63. doi:10.1016 / j.exppara.2015.01.013. PMID  25655405.
  7. ^ Albers, E (prosinec 2009). "Metabolické vlastnosti a význam univerzální cesty pro záchranu methioninu recyklace methioninu z 5'-methylthioadenosinu". IUBMB Life. 61 (12): 1132–42. doi:10.1002 / iub.278. PMID  19946895.
  8. ^ Sekowska, A; Ashida, H; Danchin, A (leden 2019). „Přehodnocení cesty záchrany methioninu a jejích paralogů“. Mikrobiální biotechnologie. 12 (1): 77–97. doi:10.1111/1751-7915.13324. PMC  6302742. PMID  30306718.
  9. ^ Hara, N; Yamada, K; Shibata, T; Osago, H; Hashimoto, T; Tsuchiya, M (24. srpna 2007). „Zvýšení hladin NAD v buňkách kyselinou nikotinovou a účast fosforibosyltransferázy kyseliny nikotinové v lidských buňkách“. The Journal of Biological Chemistry. 282 (34): 24574–82. doi:10,1074 / jbc.M610357200. PMID  17604275.
  10. ^ Duarte-Pereira, S; Pereira-Castro, I; Silva, SS; Correia, MG; Neto, C; da Costa, LT; Amorim, A; Silva, RM (12. ledna 2016). „Rozsáhlá regulace exprese nikotinát fosforibosyltransferázy (NAPRT) v lidských tkáních a nádorech“. Cílový cíl. 7 (2): 1973–83. doi:10,18632 / oncotarget.6538. PMC  4811510. PMID  26675378.

Viz také