Urát oxidáza - Urate oxidase
UOX | |||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|
Identifikátory | |||||||
Aliasy | UOX, UOXP, URICASE, urate oxidase, urate oxidase (pseudogen) | ||||||
Externí ID | Genové karty: UOX | ||||||
Ortology | |||||||
Druh | Člověk | Myš | |||||
Entrez |
| ||||||
Ensembl |
| ||||||
UniProt |
|
| |||||
RefSeq (mRNA) |
|
| |||||
RefSeq (protein) |
|
| |||||
Místo (UCSC) | n / a | n / a | |||||
PubMed Vyhledávání | [1] | n / a | |||||
Wikidata | |||||||
|
Enzym urát oxidáza (UO), urikáza nebo faktor-nezávislá urátová hydroxyláza, chybí u lidí, katalyzuje oxidace z kyselina močová na 5-hydroxyizourát:[2]
- Kyselina močová + O.2 + H2O → 5-hydroxyizourát + H2Ó2
- 5-hydroxyizourát + H2O → alantoin + CO2
Struktura
Urát oxidáza je lokalizována hlavně v játrech, kde u mnoha tvoří velké elektronově husté parakrystalické jádro peroxisomy.[3] Enzym existuje jako tetramer identických podjednotek, z nichž každá obsahuje možné místo vázající měď typu 2.[4]
Urátoxidáza je a homotetramerický enzym obsahující čtyři identická aktivní místa umístěná na rozhraní mezi jeho čtyřmi podjednotkami. UO od A. flavus je tvořen 301 zbytky a má molekulovou hmotnost 33438 daltony. Je jedinečný mezi oxidázy v tom, že nevyžaduje atom kovu nebo organický kofaktor pro katalýza. Sekvenční analýza několika organismů zjistila, že je zde konzervováno 24 aminokyselin, z nichž 15 je zapojeno do aktivního místa.
|
|
Reakční mechanismus
Urát oxidáza je první v cestě tří enzymů, které přeměňují kyselinu močovou na S - (+) - alantoin. Poté, co je kyselina močová přeměněna na 5-hydroxyizourát urát oxidázou, je 5-hydroxyizourát (HIU) převeden na 2-oxo-4-hydroxy-4-karboxy-5-ureidoimidazolin (OHCU) pomocí HIU hydroláza, a poté na S - (+) - alantoin pomocí 2-oxo-4-hydroxy-4-karboxy-5-ureidoimidazolin dekarboxyláza (OHCU dekarboxyláza). Bez HIU hydrolázy a OHCU dekarboxylázy se HIU spontánně rozloží na racemický alantoin.[5]
V aktivním místě urát oxidázy je katalytické místo, které udržuje kyselinu močovou a její analogy ve stejné orientaci a společné katalytické místo, kde jsou postupně poháněny kyslík, voda a peroxid vodíku. Tento mechanismus je podobný mechanismu kataláza, který obrací peroxid vodíku zpět na kyslík a také postupně pohání peroxid vodíku a vodu přes společné katalytické místo.[6] Rentgenová krystalografie prokázal, že kyselina močová se nejprve váže na aktivní místo jako monoanion, a poté se deprotonuje na dianion. Dianion je stabilizován Arg 176 a Gln 228 enzymu.[7] Kyslík následně přijme elektronový pár z dianionu kyseliny močové a převede se na peroxid vodíku, který je nahrazen vodou, která provádí nukleofilní útok na meziprodukt za vzniku 5-hydroxyizourátu.[8]
Je známo, že urát oxidáza je inhibována oběma kyanid a chlorid ionty. K tomu dochází z důvodu interakcí anion-π mezi inhibitorem a substrátem kyseliny močové.[9]
Význam absence u lidí
Urát oxidázy se nachází téměř ve všech organismech, od bakterie na savci, ale je neaktivní u lidí a několika dalších lidoopů, kteří se ztratili primát vývoj.[4] To znamená, že místo výroby alantoin jako konečný produkt purin oxidace, cesta končí kyselinou močovou. To vede k tomu, že lidé mají v krvi mnohem vyšší a velmi proměnlivé hladiny urátů než většina ostatních savců.[10]
Geneticky byla ztráta funkce urát oxidázy u lidí způsobena dvěma nesmyslnými mutacemi v kodonech 33 a 187 a aberantním spojovacím místem.[11]
Bylo navrženo, že ztráta urát oxidázy genová exprese bylo výhodné pro hominidy, protože kyselina močová je silná látka antioxidant a zachycovač singletového kyslíku a radikály. Jeho přítomnost poskytuje tělu ochranu před oxidační poškození, čímž se prodlužuje život a snižuje věkově specifická míra rakoviny.[12]
Kyselina močová však hraje složitou fyziologickou roli v několika procesech, včetně zánět a signalizace nebezpečí,[13] a moderní strava bohatá na puriny může vést k hyperurikémie, který je spojen s mnoha nemocemi včetně zvýšeného rizika rozvoje dna.[10]
Relevance nemoci
![]() | Tato sekce potřebuje víc lékařské odkazy pro ověření nebo se příliš spoléhá na primární zdroje.Březen 2018) ( | ![]() |
Urátoxidáza je formulována jako proteinové léčivo (rasburikáza ) k léčbě akut hyperurikémie u pacientů, kteří dostávají chemoterapie. A PEGylovaný forma urát oxidázy, peglotikáza, byl FDA schválen v roce 2010 pro léčbu chronické dny u dospělých pacientů refrakterních na „konvenční terapii“.[14]
Děti s non-Hodgkinův lymfom (NHL), konkrétně s Burkittův lymfom a B-buňka akutní lymfoblastická leukémie (B-ALL), často zkušenosti syndrom rozpadu nádoru (TLS), ke kterému dochází, když rozpad nádorových buněk chemoterapií uvolňuje kyselinu močovou a způsobuje tvorbu krystalů kyseliny močové v renální tubuly a sběrná potrubí. To může vést k selhání ledvin a dokonce i smrt. Studie naznačují, že pacienti s vysokým rizikem rozvoje TLS mohou mít prospěch z podávání urát oxidázy.[15] Lidé však postrádají následný enzym HIU hydroxylázu v cestě degradace kyseliny močové na alantoin, takže dlouhodobá léčba urát oxidázou může mít potenciálně škodlivé účinky kvůli toxickým účinkům HIU.[16]
Vyšší hladiny kyseliny močové byly také spojeny s epilepsie. Na myších modelech však bylo zjištěno, že narušení urát oxidázy ve skutečnosti snižuje excitabilitu mozku a náchylnost k záchvatům.[17]
Onemocnění štěp proti hostiteli (GVHD) je často vedlejším účinkem alogenního transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSCT), poháněno dárcem T buňky ničí hostitelskou tkáň. Bylo prokázáno, že kyselina močová zvyšuje odpověď T buněk, takže klinické studie ukázaly, že může být podána urát oxidáza ke snížení hladiny kyseliny močové u pacienta a následnému snížení pravděpodobnosti GVHD.[18]
V luštěninách
UO je také nezbytným enzymem v ureidové dráze, kde fixace dusíkem se vyskytuje v kořenových uzlinách luštěniny. Fixovaný dusík se převede na metabolity které jsou transportovány z kořenů po celé rostlině, aby poskytly potřebný dusík aminokyselina biosyntéza.
U luštěnin se nacházejí 2 formy urikázy: v kořenech tetramerická forma; a v neinfikovaných buňkách kořenových uzlin monomerní forma, která hraje důležitou roli při fixaci dusíku.[19]
Viz také
Reference
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ Motojima K, Kanaya S, Goto S (listopad 1988). "Klonování a sekvenční analýza cDNA pro krysí jaterní urikázu". The Journal of Biological Chemistry. 263 (32): 16677–81. PMID 3182808.
- ^ Motojima K, Goto S (květen 1990). „Organizace krysího urikázového chromozomálního genu se velmi liší od organizace příslušného rostlinného genu“. FEBS Dopisy. 264 (1): 156–8. doi:10.1016 / 0014-5793 (90) 80789-L. PMID 2338140. S2CID 36132942.
- ^ A b Wu XW, Lee CC, Muzny DM, Caskey CT (prosinec 1989). "Urate oxidase: primární struktura a evoluční důsledky". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 86 (23): 9412–6. Bibcode:1989PNAS ... 86,9412W. doi:10.1073 / pnas.86.23.9412. PMC 298506. PMID 2594778.
- ^ Ramazzina I, Folli C, Secchi A, Berni R, Percudani R (březen 2006). "Dokončení cesty degradace kyseliny močové prostřednictvím fylogenetického srovnání celých genomů". Přírodní chemická biologie. 2 (3): 144–8. doi:10.1038 / nchembio768. PMID 16462750. S2CID 13441301.
- ^ Gabison L, Prangé T, Colloc'h N, El Hajji M, Castro B, Chiadmi M (červenec 2008). „Strukturní analýza urát oxidázy v komplexu s jejím přirozeným substrátem inhibovaným kyanidem: mechanické důsledky“. BMC strukturní biologie. 8: 32. doi:10.1186/1472-6807-8-32. PMC 2490695. PMID 18638417.
- ^ Colloc'h N, el Hajji M, Bachet B, L'Hermite G, Schiltz M, Prangé T, Castro B, Mornon JP (listopad 1997). „Krystalová struktura komplexu protein-léčivo-urát-oxidáza-inhibitor při rozlišení 2,05 A“. Přírodní strukturní biologie. 4 (11): 947–52. doi:10.1038 / nsb1197-947. PMID 9360612. S2CID 1282767.
- ^ Oksanen E, poslanec Blakeley, El-Hajji M, Ryde U, Budayova-Spano M (2014-01-23). „Neutronová struktura urát oxidázy řeší dlouholetou mechanistickou hádanku a odhaluje neočekávané změny v protonaci“. PLOS ONE. 9 (1): e86651. Bibcode:2014PLoSO ... 986651O. doi:10.1371 / journal.pone.0086651. PMC 3900588. PMID 24466188.
- ^ Estarellas C, Frontera A, Quiñonero D, Deyà PM (leden 2011). „Relevantní anion-π interakce v biologických systémech: případ urát oxidázy“. Angewandte Chemie. 50 (2): 415–8. doi:10,1002 / anie.201005635. PMID 21132687.
- ^ A b Takže A, Thorens B (červen 2010). "Transport a choroba kyseliny močové". The Journal of Clinical Investigation. 120 (6): 1791–9. doi:10,1172 / JCI42344. PMC 2877959. PMID 20516647.
- ^ Wu XW, Muzny DM, Lee CC, Caskey CT (leden 1992). "Dvě nezávislé mutační události při ztrátě urát oxidázy během vývoje hominoidů". Journal of Molecular Evolution. 34 (1): 78–84. Bibcode:1992JMolE..34 ... 78W. doi:10.1007 / BF00163854. PMID 1556746. S2CID 33424555.
- ^ Ames BN, Cathcart R, Schwiers E, Hochstein P (listopad 1981). „Kyselina močová poskytuje antioxidační ochranu u lidí před stárnutím a rakovinou způsobeným oxidanty a radikály: hypotéza“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 78 (11): 6858–62. Bibcode:1981PNAS ... 78.6858A. doi:10.1073 / pnas.78.11.6858. PMC 349151. PMID 6947260.
- ^ Ghaemi-Oskouie F, Shi Y (duben 2011). „Role kyseliny močové jako endogenního nebezpečného signálu v imunitě a zánětu“. Aktuální revmatologické zprávy. 13 (2): 160–6. doi:10.1007 / s11926-011-0162-1. PMC 3093438. PMID 21234729.
- ^ „Balíček pro schválení léčivých přípravků peglotikázy“. USA FDA. Citováno 15. května 2017.
- ^ Wössmann W, Schrappe M, Meyer U, Zimmermann M, Reiter A (březen 2003). „Výskyt syndromu nádorového rozpadu u dětí s pokročilým stadiem Burkittova lymfomu / leukémie před a po zavedení profylaktického použití urát oxidázy“. Annals of Hematology. 82 (3): 160–5. doi:10.1007 / s00277-003-0608-2. PMID 12634948. S2CID 27279071.
- ^ Stevenson WS, Hyland CD, Zhang JG, Morgan PO, Willson TA, Gill A, Hilton AA, Viney EM, Bahlo M, Masters SL, Hennebry S, Richardson SJ, Nicola NA, Metcalf D, Hilton DJ, Roberts AW, Alexander WS (Září 2010). „Nedostatek 5-hydroxyizouráthydrolázy způsobuje u myší hepatomegalii a hepatocelulární karcinom“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 107 (38): 16625–30. Bibcode:2010PNAS..10716625S. doi:10.1073 / pnas.1010390107. PMC 2944704. PMID 20823251.
- ^ Thyrion L, Portelli J, Raedt R, Glorieux G, Larsen LE, Sprengers M, Van Lysebettens W, Carrette E, Delbeke J, Vonck K, Boon P (červenec 2016). „Narušení, ale ne nadměrná exprese urát oxidázy mění citlivost na záchvaty u myší vyvolané pentylenetetrazolem a pilokarpinem“. Epilepsie. 57 (7): e146-50. doi:10.1111 / epi.13410. PMID 27158916.
- ^ Yeh AC, Brunner AM, Spitzer TR, Chen YB, Coughlin E, McAfee S, Ballen K, Attar E, Caron M, Preffer FI, Yeap BY, Dey BR (květen 2014). „Fáze I studie urát oxidázy při redukci akutního onemocnění štěp proti hostiteli po myeloablativní alogenní transplantaci kmenových buněk“. Biologie transplantace krve a dřeně. 20 (5): 730–4. doi:10.1016 / j.bbmt.2014.02.003. PMID 24530972.
- ^ Nguyen T, Zelechowska M, Foster V, Bergmann H, Verma DP (srpen 1985). „Primární struktura genu pro sójový nodulin-35 kódující urikázu II lokalizovaná v peroxizomech neinfikovaných buněk uzlin“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 82 (15): 5040–4. Bibcode:1985PNAS ... 82.5040N. doi:10.1073 / pnas.82.15.5040. PMC 390494. PMID 16593585.