Perhexilin - Perhexiline - Wikipedia

Perhexilin
Perhexilinová struktura.svg
Klinické údaje
AHFS /Drugs.comMezinárodní názvy drog
Trasy z
správa		Ústní
ATC kód
Farmakokinetické data
Biologická dostupnostZávisí na dávce
MetabolismusNasycená játra
Odstranění poločas rozpaduZávisí na dávce
Identifikátory
Číslo CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
Řídicí panel CompTox (EPA)
Informační karta ECHA100.026.881 Upravte to na Wikidata
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC19H35N
Molární hmotnost277,488 g · mol−1
3D model (JSmol )
  (ověřit)

Perhexilin (Pexsig) je profylaktický antianginální látka používá se především v Austrálie a Nový Zéland. Předpokládá se, že perhexilin působí inhibicí mitochondriální karnitin palmitoyltransferáza-1. Tím se posune metabolismus myokardu z mastných kyselin na využití glukózy, což má za následek zvýšenou produkci ATP pro stejný O2 spotřeba a následně zvyšuje účinnost myokardu. Jeho klinické použití bylo omezeno úzkým terapeutický index a vysoce inter- a intraindividuálně farmakokinetické variabilita. V mnoha zemích byl zakázán kvůli jeho nepříznivým účinkům na špatní metabolizátoři (ODPOLEDNE). Produkt byl znovu zaveden pro pacienty, kteří mají kontraindikace nebo nereagovali na jinou léčbu anginy pectoris.

Metabolismus perhexilinu

Hlavní cestou metabolismu perhexilinu u lidí je hydroxylace mikrosomem CYP2D6.[1] Dva hlavní metabolity perhexilinu jsou cis a trans izomery hydroxyperhexilinu.[1] CYP2D6 představuje pouze malé procento celkových jaterních CYP450, ale je to jedna z hlavních cest metabolismu fáze 1 xenobiotika.[2] Omezená dostupnost CYP2D6 znamená, že metabolismus perhexilinu je saturovatelný proces.[3]

Špatní metabolizátoři

Odhaduje se, že 7–10% bělochů jsou pomalí metabolizátoři (PMs) CYP2D6.[4] Většina PM má autosomálně recesivní polymorfismus v lokusu CYP2D6, což má za následek vážně narušený metabolismus nejméně 25 léků.[5] Předpokládá se, že existují stovky potenciálního polymorfismu, který povede k PM, některé mají za následek funkčně deficitní CYP2D6, zatímco jiné způsobují nepřítomnost CYP2D6.[6][7]

Poměr hydroxyperhexilin: perhexilin

Cis-hydroxyperhexilin je primárním determinantem clearance perhexilinu a existuje relativně malá interindividuální variabilita v clearance cis-hydroxyperhexilinu;[8] proto může být poměr koncentrace cis-hydroxyperhexilinu / perhexilinu užitečný pro optimalizaci individuální léčby pacienta antianginózním činidlem perhexilinem.[8] Existuje segment populace s velmi nízkým poměrem hydroxyperhexilinu / perhexilinu, tato subpopulace obsahuje pacienty s fenotypem PM.[8] Bylo navrženo, že osoby s poměry ≤0,3 by měly být považovány za PM; tedy poskytuje jednoduchou metodu pro identifikaci PM.

Toxicita perhexilinu

Nežádoucí účinky perhexilinu byly v některých klinických studiích pozorovány u více než 60% příjemců. Mezi nejčastěji hlášené nežádoucí účinky patří bolest hlavy, závratě, nevolnost a zvracení. Je známo, že plazmatické koncentrace perhexilinu až 0,6 mg / l> způsobují nevolnost a závratě; je však známo, že je příčinou i perhexilin hepatotoxicita a periferní neuropatie při plazmatických koncentracích> 0,6 mg / l.[9][10] Mezi příznaky periferní neuropatie patří slabost nebo smyslová ztráta a bolest paží, rukou, nohou a chodidel. Histologické šetření naznačují vývoj fosfolipoidóza se šupinatými vměstky v hepatocyty, Schwannovy buňky a další tkáně, které by mohly poukazovat na příčinu periferní neuropatie.[11] Periferní neuropatie je často, ale ne vždy, trvalá.[10] Riziko toxicity perhexilinu je sníženo sledováním terapeutických léků (TDM).[12]

Nejjednodušší způsob, jak napravit problém toxicity perhexilinu, je přestat podávat léčivo a umožnit pokles koncentrace v plazmě;[9] jakmile koncentrace dosáhne požadované úrovně, obnovte léčbu nižší dávkou. Většina PM by měla dostávat dávky ne více než 50 mg perhexilinu / týden.[8]

Reference

  1. ^ A b Sørensen, L. B., Sørensen, R. N., Miners, J. O., et al.Polymorfní hydroxylace perhexilinu in vitro. British Journal of Clinical Pharmacology. 55:635–8, (2003).
  2. ^ Zanger, U.M., Raimundo, S., Eichelbaum, M., Cytochrom P450 2D6: přehled a aktualizace farmakologie, genetiky, biochemie. Naunyn-Schmiedebergův archiv farmakologie. 369: 23–37, (2003).
  3. ^ Morris, R.G., Sallustio, B.C., Saccoia, N.C., et al. Aplikace vylepšeného HPLC perhexilinového testu na vzorky lidské plazmy. Journal of Liquid Chromatography.15:3219–32, (1992).
  4. ^ Guttendorf, R.J., Wedlund, P.J., Genetické aspekty dispozice léčiv a terapeutik. Journal of Clinical Pharmacology. 32:107–17, (1992).
  5. ^ Gough, A.C., Miles, J.S., Spurr, N.K., et al. Identifikace defektu primárního genu na lokusu cytochromu P450 CYP2D. Příroda. 347(6295):773-6, (1990).
  6. ^ Kagimoto M, Heim M, Kagimoto K, et al. Několik mutací genu lidského cytochromu P450IID6 (CYP2D6) u pomalých metabolizátorů debrisochinu. Studium funkčního významu jednotlivých mutací expresí chimérických genů. Journal of Biological Chemistry. 265(28):17209-14, (1990).
  7. ^ Hanioka, N., Kimura, S., Meyer, USA et al. Lidský lokus CYP2D spojený s běžnou genetickou vadou v oxidaci léčiva: a G1934 ---- Změna báze v intronu 3 mutantní alely CYP2D6 vede k aberantnímu 3 'rozpoznávacímu místu sestřihu. American Journal of Human Genetics. 47(6):994-1001, (1990).
  8. ^ A b C d Sallustio, B.C., Westley, I.S. a Morris, R.G., Farmakokinetika antianginózního činidla perhexilinu: vztah mezi metabolickým poměrem a dávkou v ustáleném stavu. British Journal of Clinical Pharmacology. 54:107–14, (2002).
  9. ^ A b Barclay, M.L., Sawyers, S.M., Begg, E.J., et al. Korelace genotypu CYP2D6 se stavem fenotypového metabolismu perhexilinu. Farmakogenetika. 13(10):627-32, (2003).
  10. ^ A b Killalea, S.M. a Krum, H., Systematický přehled účinnosti a bezpečnosti perhexilinu při léčbě ischemické choroby srdeční. American Journal of Cardiovascular Drugs. 1(3):193-204. (2001).
  11. ^ Fardeau, M., Tome, F.M. a Simon, P., Svalové a nervové změny vyvolané perhexilin maleátem u lidí a myší. Sval a nerv. 2:24-36, (1979).
  12. ^ Barclay, M. a Begg, E., Praxe monitorování terapeutických léků digoxinem. Journal of the New Zealand Medical Association. 116:1187, (2003).