Monooxygenáza obsahující flavon 3 - Flavin-containing monooxygenase 3 - Wikipedia

FMO3
Identifikátory
AliasyFMO3, trimethylamin monooxygenáza, monooxygenáza 3 obsahující flavin, dimethylanilin monooxygenáza [tvořící N-oxid] 3, FMOII, TMAU, dJ127D3.1, monooxygenáza 3 obsahující flavin, dimethylanilin monoxygenáza 3 obsahující flavin
Externí IDOMIM: 136132 MGI: 1100496 HomoloGene: 128199 Genové karty: FMO3
EC číslo1.14.13.148
Umístění genu (člověk)
Chromozom 1 (lidský)
Chr.Chromozom 1 (lidský)[1]
Chromozom 1 (lidský)
Genomic location for FMO3
Genomic location for FMO3
Kapela1q24.3Start171,090,901 bp[1]
Konec171,117,819 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE FMO3 40665 at fs.png

PBB GE FMO3 206496 at fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

2328

14262

Ensembl

ENSG00000007933

ENSMUSG00000026691

UniProt

P31513

P97501

RefSeq (mRNA)

NM_001002294
NM_006894
NM_001319173
NM_001319174

NM_008030

RefSeq (protein)

NP_001002294
NP_001306102
NP_001306103
NP_008825

NP_032056

Místo (UCSC)Chr 1: 171,09 - 171,12 MbChr 1: 162,95 - 162,98 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Monooxygenáza obsahující flavon 3 (FMO3), také známý jako dimethylanilinmonooxygenáza [tvořící N-oxid] 3 a trimethylamin monooxygenáza, je flavoprotein enzym (ES 1.14.13.148 ), který je u lidí kódován FMO3 gen.[5][6][7][8]Tento enzym katalyzuje následující chemická reakce:[8]

trimethylamin + NADPH + H+ + O.2 trimethylamin N-oxid + NADP+ + H2Ó

FMO3 je hlavní monooxygenáza obsahující flavin izoenzym který je vyjádřen v játrech dospělých lidí.[8][9][10] Lidský enzym FMO3 katalyzuje několik typů reakcí, včetně: N-oxidace primární, sekundární a terciární aminy;[9][11] the S-oxidace z nukleofilní síra - obsahující sloučeniny;[9][11] a 6-methylhydroxylace z DMXAA.[9][12]

FMO3 je primární enzym u lidí, který katalyzuje N-oxidace z trimethylamin do trimethylamin N-kysličník;[8][10] FMO1 taky N-oxygenáty trimethylamin, ale v mnohem menší míře než FMO3.[13][14] Genetické nedostatky příčiny enzymu FMO3 primární trimethylaminurie, známý také jako „syndrom rybího pachu“.[8][15] FMO3 se také podílí na metabolismu mnoha látek xenobiotika (tj. exogenní sloučeniny, které se normálně v těle nenacházejí),[9][10] tak jako oxidační deaminace z amfetamin.[9][16][17]

Ligandy

Seznam lidských substrátů FMO3, inhibitorů, induktorů a aktivátorů
FMO3 substrátyFMO3 inhibitoryFMO3 induktoryFMO3 aktivátory
Endogenní biomolekuly
Pozoruhodný exogenní xenobiotika
A † označuje střední až úplnou selektivitu pro FMO3 ve srovnání s ostatními FMO izoenzymy.

Rakovina

Gen FMO3 byl pozorován progresivně downregulovaný v Lidsky papillomavirus -pozitivní neoplastické keratinocyty odvozeno z děložního hrdla preneoplastické léze na různých úrovních malignity.[19] Z tohoto důvodu je FMO3 pravděpodobně spojena s tumorigenezí a může být potenciálním prognostickým markerem pro děložní děložní hrdlo. preneoplastické léze postup.[19]

Viz také

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000007933 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000026691 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Shephard EA, Dolphin CT, Fox MF, Povey S, Smith R, Phillips IR (červen 1993). "Lokalizace genů kódujících tři odlišné monooxygenázy obsahující flavin do lidského chromozomu 1q". Genomika. 16 (1): 85–9. doi:10.1006 / geno.1993.1144. PMID  8486388.
  6. ^ Dolphin CT, Riley JH, Smith RL, Shephard EA, Phillips IR (únor 1998). „Strukturální organizace lidského genu monooxygenázy 3 obsahujícího flavin (FMO3), oblíbeného kandidáta na syndrom rybího pachu, určená přímo z genomové DNA.“ Genomika. 46 (2): 260–7. doi:10.1006 / geno.1997.5031. PMID  9417913.
  7. ^ „Entrez Gene: Flavin FMO3 obsahující monooxygenázu 3“.
  8. ^ A b C d E F G h i j k l m „Trimethylaminmonooxygenáza (Homo sapiens)“. BRENDA. Technische Universität Braunschweig. Červenec 2016. Citováno 18. září 2016. trimethylaminuria (syndrom rybího pachu) je spojena s vadnou jaterní N-oxidací trimethylaminu získaného ze stravy katalyzovaného monooxygenázou obsahující flavin ... nedostatek FMO3 má za následek trimethylaminurii nebo syndrom rybího pachu ... izozym FMO3 reguluje přeměnu N, N, N-trimethylamin do svého N-oxidu a tím reguluje uvolňování těkavého N, N, N-trimethylaminu z jednotlivce
  9. ^ A b C d E F G h i j k l m n Ó p q r s t u proti w X y Krueger SK, Williams DE (červen 2005). „Savčí monooxygenázy obsahující flavin: struktura / funkce, genetické polymorfismy a role v metabolismu léčiv“. Pharmacol. Ther. 106 (3): 357–387. doi:10.1016 / j.pharmthera.2005.01.001. PMC  1828602. PMID  15922018. Druhým preventivním opatřením, pokud jde o predikci specificity substrátu FMO enzymu, je to, že roli musí hrát i jiné faktory než velikost a náboj, ale tyto parametry nejsou dobře známy. Příkladem je vysoká selektivita pozorovaná u lidského FMO3 ve srovnání s jinými FMO enzymy při N-oxygenaci důležitého konstitutivního substrátu trimethylaminu (Lang et al., 1998). ... Nejúčinnějším lidským FMO při N-oxygenaci fenethylaminu je FMO3, hlavní FMO přítomný v játrech dospělých lidí; Km je mezi 90 a 200 μM (Lin & Cashman, 1997b). ... Pro tento přehled má zvláštní význam to, že jedinci homozygotní pro určité alelické varianty FMO3 (např. Nulové varianty) také vykazují narušený metabolismus vůči jiným substrátům FMO, včetně ranitidinu, nikotinu, thiobenzamidu a derivátů fenothiazinu (tabulka 4; Cashman et 1995, 2000; Kang a kol., 2000; Cashman, 2002; Park a kol., 2002; Lattard a kol., 2003a, 2003b). ... Metabolická aktivace ethionamidu bakteriálním FMO je stejná jako u savčího FMO aktivace thiobenzamidu za vzniku hepatotoxických metabolitů kyseliny sulfinové a kyseliny sulfinové. Není divu, že naše laboratoř Dr. Ortiz de Montellano zjistila, že ethionamid je substrátem pro lidský FMO1, FMO2 a FMO3 (nepublikovaná pozorování).
    Tabulka 5: Léky obsahující N a xenobiotika okysličená FMO
    Tabulka 6: Léky obsahující S a xenobiotika okysličená FMO
    Tabulka 7: Činnosti FMO nezahrnující S- nebo N-okysličení
  10. ^ A b C d E F G h i Hisamuddin IM, Yang VW (červen 2007). „Genetické polymorfismy lidské monooxygenázy 3 obsahující flavin: důsledky pro metabolismus léčiv a klinické perspektivy“. Farmakogenomika. 8 (6): 635–643. doi:10.2217/14622416.8.6.635. PMC  2213907. PMID  17559352. Pro in vitro i in vivo analýzy byly použity jiné substráty léčiv. ... FMO3 je nejhojněji exprimovaný FMO v játrech dospělých lidí [12]. Jeho struktura a funkce a důsledky jeho polymorfismů byly široce studovány [8,12,13]. Tento enzym má širokou substrátovou specificitu, včetně dietních derivátů terciárních aminů, trimethylaminu, tyraminu a nikotinu; běžně používané léky včetně cimetidinu, ranitidinu, klozapinu, methimazolu, itopridu, ketokonazolu, tamoxifenu a sulindac sulfidu; a agrochemikálie, jako jsou organofosfáty a karbamáty [14–22].
  11. ^ A b C d E Cashman JR (září 2000). „Monooxygenáza obsahující lidský flavin: substrátová specificita a role v metabolismu léčiv“. Curr. Drug Metab. 1 (2): 181–191. doi:10.2174/1389200003339135. PMID  11465082. Lidský FMO3 N-okysličuje primární, sekundární a terciární aminy, zatímco lidský FMO1 je vysoce účinný pouze na N-okysličující terciární aminy. Lidský FMO1 i FMO3 S-okysličuje řadu substrátů obsahujících nukleofilní síru a v některých případech tak činí s velkou stereoselektivitou. ... U aminů s menšími aromatickými substituenty, jako jsou fenethylaminy, jsou tyto sloučeniny často účinně N-okysličovány lidským FMO3. ... Tvorba (S) -nikotin N-l'-oxidu může být také použita jako vysoce stereoselektivní sonda funkce lidského FMO3 pro dospělé lidi, kteří kouří cigarety. Nakonec lze jako funkční sondu lidského FMO3 použít také S-oxygenaci cimetidinem nebo N-oxidací ranitidinu. S nedávným pozorováním lidského genetického polymorfismu FMO3 a špatného fenotypu metabolismu u některých lidských populací může alternativní lidský FMO3 přispívat k nežádoucím účinkům léků nebo přehnané klinické odpovědi na určité léky.
  12. ^ A b Zhou S, Kestell P, Paxton JW (červenec 2002). „6-methylhydroxylace protirakovinového činidla kyseliny 5,6-dimethylxanthenon-4-octové (DMXAA) monooxygenázou 3 obsahující flavin." Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 27 (3): 179–183. doi:10.1007 / bf03190455. PMID  12365199. S2CID  21583717. Pouze FMO3 tvořil 6-OH-MXAA podobnou rychlostí jako v cytochromech P-450 (CYP) 1A2 exprimovaných cDNA. Výsledky této studie naznačují, že lidský FMO3 má schopnost tvořit 6-OH-MXAA, ale hraje pro tuto reakci méně důležitou roli než CYP1A2, u kterého bylo prokázáno, že katalyzuje tvorbu 6-OH-MXAA.
  13. ^ Tang WH, Hazen SL (říjen 2014). „Podíl střevní mikrobioty na kardiovaskulárních onemocněních“. J. Clin. Investovat. 124 (10): 4204–4211. doi:10,1172 / JCI72331. PMC  4215189. PMID  25271725. V nedávných studiích byl každý z členů rodiny FMO klonován a exprimován, aby se určilo, kdo má syntetickou kapacitu používat TMA jako substrát pro generování TMAO. FMO1, FMO2 a FMO3 byly všechny schopné tvořit TMAO, i když specifická aktivita FMO3 byla nejméně 10krát vyšší než u ostatních FMO (54). Nadměrná exprese FMO3 u myší dále významně zvýšila plazmatické hladiny TMAO, zatímco umlčení FMO3 snížilo hladiny TMAO (54). U lidí i myší bylo pozorováno, že jaterní exprese FMO3 byla snížena u mužů ve srovnání se ženami (25, 54) a mohla být indukována dietními žlučovými kyselinami prostřednictvím mechanismu, který zahrnuje FXR (54).
  14. ^ Bennett BJ, de Aguiar Vallim TQ, Wang Z, Shih DM, Meng Y, Gregory J, Allayee H, Lee R, Graham M, Crooke R, Edwards PA, Hazen SL, Lusis AJ (2013). „Trimethylamin-N-oxid, metabolit spojený s aterosklerózou, vykazuje komplexní genetickou a dietní regulaci“. Cell Metab. 17 (1): 49–60. doi:10.1016 / j.cmet.2012.12.011. PMC  3771112. PMID  23312283. Hladiny cirkulujícího trimethylamin-N-oxidu (TMAO) jsou silně spojeny s aterosklerózou. Nyní zkoumáme genetické, dietní a hormonální faktory regulující hladiny TMAO. Prokázali jsme, že dva členové rodiny flavin mono-oxygenázy, FMO1 a FMO3, oxidují trimethylamin (TMA), odvozený z metabolismu cholinové střevní flóry, na TMAO. Dále ukazujeme, že FMO3 vykazuje 10krát vyšší specifickou aktivitu než FMO1.
  15. ^ Dolphin CT, Janmohamed A, Smith RL, Shephard EA, Phillips IR (1997). „Missense mutace v genu mono-oxygenázy 3 obsahujícího flavin, FMO3, je základem syndromu rybího pachu“. Nat. Genet. 17 (4): 491–4. doi:10.1038 / ng1297-491. PMID  9398858. S2CID  24732203.
  16. ^ Glennon RA (2013). „Fenylisopropylaminové stimulanty: látky související s amfetaminem“. In Lemke TL, Williams DA, Roche VF, Zito W (eds.). Foyeho principy léčivé chemie (7. vydání). Philadelphia, USA: Wolters Kluwer Health / Lippincott Williams & Wilkins. 646–648. ISBN  9781609133450. Nejjednodušší nesubstituovaný fenylisopropylamin, 1-fenyl-2-aminopropan nebo amfetamin, slouží jako běžná strukturní šablona pro halucinogeny a psychostimulanty. Amfetamin produkuje centrální stimulační, anorektické a sympatomimetické účinky a je prototypovým členem této třídy (39). ... Metabolismus fáze 1 analogů amfetaminu je katalyzován dvěma systémy: cytochromem P450 a flavinmonooxygenázou.
  17. ^ A b C Cashman JR, Xiong YN, Xu L, Janowsky A (březen 1999). „N-okysličení amfetaminu a metamfetaminu lidskou monooxygenázou obsahující flavin (forma 3): role v bioaktivaci a detoxikaci“. J. Pharmacol. Exp. Ther. 288 (3): 1251–1260. PMID  10027866.
  18. ^ A b C d E Robinson-Cohen C, Newitt R, Shen DD, Rettie AE, Kestenbaum BR, Himmelfarb J, Yeung CK (srpen 2016). „Sdružení variant FMO3 a koncentrace trimethylamin-N-oxidu, progrese nemoci a úmrtnosti u pacientů s CKD“. PLOS ONE. 11 (8): e0161074. doi:10.1371 / journal.pone.0161074. PMC  4981377. PMID  27513517. TMAO je generován z trimethylaminu (TMA) metabolizací jaterní monooxygenázou obsahující izoformu 3 (FMO3) obsahující flavin. ... FMO3 katalyzuje oxidaci katecholaminů nebo vazopresorů uvolňujících katecholamin, včetně tyraminu, fenylethylaminu, adrenalinu a noradrenalinu [32, 33].
  19. ^ A b Rotondo JC, Bosi S, Bassi C, Ferracin M, Lanza G, Gafà R, Magri E, Selvatici R, Torresani S, Marci R, Garutti P, Negrini M, Tognon M, Martini F (duben 2015). „Změny genové exprese v progresi cervikální neoplazie odhalené mikroarray analýzou cervikálních neoplastických keratinocytů“. J Cell Physiol. 230 (4): 802–812. doi:10,1002 / jcp.24808. PMID  25205602. S2CID  24986454.

Další čtení

externí odkazy